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21. Juli 2021
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Leitlinien-Update zum fortgeschrittenen NSCLC: Erst Test, dann TKI

„Die Diagnostik Therapie-relevanter Mutationen soll bei allen Betroffenen im Stadium IV vor Beginn einer medikamentösen Erstlinientherapie erfolgen.“ – so lautet die aktuelle Empfehlung der am 1. Juli 2021 aktualisierten Onkopedia-Leitlinie (1). Für Expertinnen und Experten gehören die molekulargenetischen Marker ALK, BRAFV600E , EGFR, NTRK, RET und ROS1 zum Test-„Pflichtprogramm“ beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), da entsprechende zielgerichtete Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zur Verfügung stehen. Diese sollen wenn möglich First-Line eingesetzt werden, beispielsweise Alectinib bei ALK-Fusions-positivem NSCLC und Entrectinib bei ROS1- oder NTRK-Fusions-positivem NSCLC (1).
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Alternativen zur Chemotherapie

Die Aktualisierungen der Onkopedia-Leitlinie verdeutlichen, wie viel sich im vergangenen Jahrzehnt bei der Behandlung des NSCLC getan hat. Bei etwa zwei Drittel aller Betroffenen mit NSCLC kann eine onkogene Alteration als Ursache nachgewiesen werden (2). Für ein Drittel dieser Menschen steht mittlerweile eine zielgerichtete Therapieoption zur Verfügung (3). Sie profitieren damit von einer chemotherapiefreien Behandlung, die in der Regel nicht nur verträglicher, sondern anderen Therapieoptionen auch hinsichtlich der Dauer und Tiefe des Ansprechens überlegen ist (1). Entscheidende Voraussetzung gemäß Leitlinie ist eine umfangreiche molekulare Diagnostik, damit z.B. Betroffene mit ALK- oder ROS1-Fusionen von diesen Optionen profitieren können.
 
 

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Überzeugende Langzeitdaten

Zur Behandlung des fortgeschrittenen ALK-Fusions-positiven NSCLC gilt Alectinib (Alecensa®) weiterhin als First-Line-Standard. Langzeitdaten zeigen, dass der etablierte ALK-Inhibitor zu einem langen progressionsfreien Überleben (PFS: 34,8 Monate) (4) führt und der Mehrheit der Betroffenen ein Gesamtüberleben von mindestens 5 Jahren ermöglichen kann (5-Jahres-OS-Rate: 62,5%) (5). Zudem kann Alectinib in der First-Line die Entstehung von ZNS-Metastasen verhindern (6, 7). Das lange in der First-Line erreichbare PFS, kann durch Folgetherapien noch weiter verlängert werden. Dafür können die meisten anderen zugelassenen ALK-Inhibitoren eingesetzt werden (8).

Vorteil: systemische und ZNS-Wirksamkeit

Eine gute systemische und ZNS-Wirksamkeit ist auch beim ROS1-Fusions-positiven NSCLC von Bedeutung. Diese wird in der Leitlinie für Entrectinib explizit hervorgehoben (1). Der TKI der nächsten Generation kann zur First-Line-Behandlung von ROS1-Fusions-positivem NSCLC eingesetzt werden. Als ROS1- und TRK-Inhibitor ist Entrectinib auch bei NTRK-Fusions-positivem NSCLC indiziert. Auch diese Betroffenen können von der hohen Ansprechrate profitieren (1). In beiden Gruppen sprachen mehr als zwei Drittel auf den ROS1- und NTRK-Inhibitor an (9, 10).
 
 

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RET als Therapie-relevanten Marker berücksichtigen

Ebenfalls neu in der Leitlinie ist die Empfehlung, RET-Fusionen bei der Testung zu berücksichtigen. Ein erster Wirkstoff wurde bereits von der EMA zugelassen. Für Pralsetinib, das bereits von der FDA zugelassen wurde (11), wird die EMA-Zulassung im Laufe dieses Jahres erwartet.

Gute Therapieoption auch ohne onkogene Alteration

Kann keine onkogene Alteration nachgewiesen werden, können NSCLC-Patient:innen von einem Immuncheckpoint-Inhibitor profitieren. So wird u.a. erstmals Atezolizumab (Tecentriq®) als neue Option in der First-Line-Monotherapie zur Behandlung von Betroffenen mit hoher PD-L1-Expression (TC3/IC3) empfohlen (1). Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie rät bei Thyroid Transcription Factor 1 (TTF1)-negativen NSCLC-Patientinnen und Patienten zudem vom Einsatz von Pemetrexed-haltigen Regimen ab, da der Marker mit einem schlechteren Ansprechen auf Pemetrexed assoziiert ist (1). Kombinationen von Atezolizumab mit Carboplatin und Nab-Paclitaxel oder Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab bieten hier wirksame zulassungskonforme Optionen.

„One size fits all“ war einmal

Das Update der Onkopedia-Leitlinie spiegelt die Fortschritte bei der Forschung und Therapie des NSCLC wider: Das NSCLC differenziert sich zunehmend in immer kleinere Subgruppen, für die immer individueller angepasste und – sofern vorhanden – zielgerichtete Therapieoptionen wie spezifische TKI oder Immuncheckpoint-Inhibitoren zur Verfügung stehen.
 
 

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Quelle: Roche

Literatur:

(1) Griesinger F et al., Onkopedia-Leitlinie „Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)“, Stand: Juli 2021.
(2) https://lungcancergroup.de/molekularpathologie/treibermutationen/ (aufgerufen im Juli 2021).
(3) Hirsch FR et al., Lancet 2017; 389 (10066): 299–311.
(4) Mok T et al., Poster 1484PD, ESMO 2019, 27.09. – 01.10.2019, Barcelona (Spanien).
(5) Peters S et al., J Clin Oncol 2020: 38 (suppl; abstr 9518).
(6) Peters S et al., N Engl J Med 2017; 377: 829-838
(7) Gadgeel S et al., Ann Oncol 2017; 28: 1298O_PR
(8) Fachinformation Alecensa®; aktueller Stand.
(9) Krebs MG et al., Poster 1287P. ESMO Virtual Congress 2020; 19.–21.09.2020.
(10) Fachinformation Rozlytrek®; aktueller Stand.
(11) Prescribing Information GAVRETO™. Stand: 12/2020.


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