Langfristiger Erfolg der Immuntherapie wird durch widerstandsfähige CAR T-Zellen möglich

Bei der „adoptiven Immuntherapie“, die neben der Chemotherapie heute eine gängige Methode zur Behandlung von Krebserkrankungen darstellt, werden die körpereigenen T-Zellen, die Immunreaktionen hervorrufen, gezielt gegen Tumorzellen gerichtet. Dies funktioniert durch das Hinzufügen eines speziellen „CAR“ (CAR = Chimärer Antigenrezeptor): Dabei handelt es sich um ein Erkennungsmolekül, das auf der Oberfläche der T-Zelle angebracht wird, die Tumorzelle erkennt und die T-Zelle daraufhin aktiviert. Dem Patienten wird Blut abgenommen und dessen T-Zellen im Labor mit dem Erkennungsmolekül CAR ausgestattet. Anschließend werden ihm die T-Zellen zurückgegeben, also vom Patienten „adoptiert“. Die T-Zellen sind nun durch den CAR in der Lage die Tumorzellen zu erkennen – die erste Voraussetzung einer jeden Immunreaktion. Das Problem ist jedoch, dass viele solide Tumore die Immunantwort aktiv unterdrücken, weshalb diese Form der Tumorbehandlung bislang meist keine langfristigen Erfolge erzielt.

Der Forschungsgruppe um Prof. Dr. Hinrich Abken ist es nun erstmalig gelungen, CAR T-Zellen in ihrer Widerstandsfähigkeit gegenüber der Tumor-vermittelten Suppression zu verbessern. Dadurch eröffnen die Wissenschaftler der Universität zu Köln einen Weg zum langfristigen Erfolg der adoptiven Zelltherapie solider Tumore. In einem zweijährigen von der Wilhelm-Sander-Stiftung finanzierten Forschungsprojekt konnte das Team um Prof. Dr. Abken drei Strategien entwickeln, die es ermöglichen, Mechanismen außer Kraft zu setzen, die für die durch Tumore ausgelöste Immunsuppression verantwortlich sind. Ein wesentlicher Teil der Forschungsarbeit bestand dabei zunächst darin, diese Mechanismen und Abläufe zu verstehen, um anschließend Wege zu finden, sie auszuschalten.

Der erste Zusammenhang, den das Forscher-Team aufdecken konnte, hängt mit dem Molekül PD1 zusammen, das von den T-Zellen selbst ausgebildet wird, sobald diese aktiviert werden. Dabei handelt sich um einen „inhibitorischen Rezeptor“, also um einen Hemmstoff der T-Zelle, den diese kurz nach ihrer Aktivierung hochfährt. Dieser bewirkt, dass die Suppression der T-Zelle eingeleitet und so das Immunsystem wieder heruntergefahren wird – ein natürlicher, wichtiger Vorgang, um die Immunreaktion nach „getaner Arbeit“ wieder zu beenden. Im Fall der aktiven Immunsuppression durch den Tumor ist es jedoch notwendig, die Aktivierung länger aufrechtzuerhalten, um eine effektive „Anti-Tumor-Immunreaktion“ überhaupt erst zu ermöglichen.

Dies ist, wie die Wissenschaftler zeigen konnten, durch die Unterdrückung der PD1-Bildung der CAR T-Zelle möglich: „Die Immunsuppression wird dadurch hervorgerufen, dass die Tumorzelle den Liganden PD-L1 ausbildet, an den das Molekül PD-1 der aktivierten T-Zelle bindet. Durch diesen Vorgang wird die Immunantwort der T-Zelle unterdrückt. Uns ist es nun gelungen, einen Weg zu finden, durch shRNA-Technik die PD-1 Expression der T-Zellen zu unterdrücken, um die Immunsuppression zu unterbrechen“, so Prof. Dr. Abken.

Wie PD1 ist auch CTLA-4 ein inhibitorischer Rezeptor, der die T-Zellen Aktivität hemmt. Eine zweite Strategie, die das Forscher-Team der Universität Köln entwickeln konnte, ermöglicht es, auf diese zwei Inhibitoren gemeinsam einzuwirken und sie beide auf einmal zu supprimieren. Denn die Signalwege von PD1 und CTLA-4 laufen an einem Knotenpunkt zusammen, so dass lediglich die Unterdrückung an diesem Integrationspunkt nötig ist, um beide zu supprimieren. Möglich wird dies durch die Minderung der Expression eines Enzyms, welches die Signalwege der beiden Rezeptoren integriert.

Ausschalten eines im Tumor „schwimmenden“ Faktors

Die dritte Strategie der Forschungsgruppe bezieht sich auf die Suppression eines löslichen Faktors, des TGF-β1. „Dieser Faktor bereitet große Schwierigkeiten dadurch, dass er quasi im Tumor „schwimmt“, immer höhere Konzentrationen erreicht und sämtliche Reaktionen, die zu einer Immunaktivität führen würden, unterdrückt. Diese Eigenschaften erschweren es, gegen TGF-β1 vorzugehen“, erläutert Prof. Dr. Abken. Dennoch ist es ihm und seinem Team gelungen, einen bestimmten CAR zu entwickeln, der der T-Zelle eine Resistenz gegenüber TGF-β1 Suppression verleiht. Nach aufwendiger Forschung konnten die Wissenschaftler herausfinden, dass das Molekül CD28 der Schlüssel ist – es kurbelt die Aktivität der Zelle an und unterstützt gleichzeitig die Freisetzung von Interleukin2 (IL-2), welches wiederum zu einer Suppression der T-Zellen durch die Aktivierung sog. regulatorischer T-Zellen führt. Somit muss CD28 so genetisch modifiziert werden, dass es zwar die Zellen aktiviert, aber nicht die Ausschüttung des IL-2 verursacht. Derartig angepasste CAR T-Zellen zeigten sich wirksamer in der Eliminierung von TGF-β1 bildenden soliden Tumoren.

Die weitere Forschung soll nun darauf abzielen, die oben beschriebenen Strategien anwendbar zu machen, ohne jedoch eine umfassende, „systemische“ Reaktion hervorzurufen: „Wir haben es geschafft, die Bremsen wegzunehmen. Nun muss jedoch sichergestellt werden, dass die Immunreaktion, nachdem sie erfolgreich gegen Krebszellen gekämpft hat, auch wieder zurückgefahren werden kann. Dies ist nun der nächste Schritt, bevor wir mit der klinischen Erprobung beginnen wollen“, so Prof. Dr. Abken.