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Medizin

04. November 2020 Krebsimmuntherapie als Fortschrittstreiber: Atezolizumab bei Lungenkrebs, TNBC und mUC

Auf dem virtuellen ESMO 2020 wurden Studien vorgestellt, die die Wirksamkeit von Atezolizumab (Tecentriq®) bei Bronchialkarzinomen im metastasierten und neoadjuvanten Setting des triple-negativen Brustkrebs (TNBC) und bei metastasierten Urothelkarzinomen bestätigten. Darüber, welche Bedeutung das für die tägliche onkologische Praxis hat, diskutierten Experten kurz nach der DGHO-Tagung.
Die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) der Phase-III-Studie IMpassion130 ergab eine Verlängerung des mOS bei PD-L1-positiven mTNBC- Patientinnen um 7,5 Monate (25,4 vs. 17,9 Monate), wenn sie zusätzlich zu nab-Paclitaxel die Kombination aus Atezolizumab (A) + nab-Paclitaxel bekommen hatten. Nach 3 Jahren lebten noch 35,8% der mit A behandelten PD-L1-positiven Patienten vs. 22,2% im Vergleichsarm. PD-L1-negative Patienten profitierten nicht von der Behandlung mit A + nab-Paclitaxel. "Diese Ergebnisse sind Praxis-changing, da es lange keine Fortschritte mehr bei TNBC gegeben hat“, unterstreicht Dr. Marius Bartels, Mönchengladbach. In der Phase-III-Studie IMpassion131, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von A in Kombination mit Paclitaxel (Pac) beim mTNBC untersucht worden war, wurde dagegen der primäre Endpunkt der Studie, das PFS bei PD-L1-positiven Patienten nicht erreicht (6,0 vs. 5,7 Monate A+Pac vs. Plb+Pac). Auch beim sekundären Endpunkt, dem OS, zeigte sich hier keine Überlegenheit. Die Ursache dafür ist wahrscheinlich die Steroid-Komedikation, die bei Paclitaxel nötig ist, auf die aber bei Verwendung von nab-Paclitaxel verzichtet werden kann. Damit kann eine mögliche negative Beeinflussung der Checkpointinhibitor-Wirkung durch dieses Steroid vermieden werden.

Dass die Kombination aus Atezolizumab + CT (nab- Paclitaxel; gefolgt von Doxorubicin und Cyclophosphamid) gegenüber Placebo + CT auch im neoadjuvanten Setting wirksam und sicher ist, wurde in der Phase-III-Studie IMpassion031 gezeigt. Die Patienten im Verum-Arm hatten darüber hinaus eine post-neoadjuvante Erhaltungstherapie mit A bis insgesamt ein Jahr Therapiedauer erhalten. Hinsichtlich der pathologischen Komplettremission (pCR) profitierten die Patientinnen mit frühem TNBC, die so neoadjuvant therapiert worden waren, mit einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung (57,6% vs. 41,1% A vs. Plb; p=0,0044) unabhängig vom PD-L1 Status.

Kombinierte Krebsimmuntherapie in der First-Line auch bei metastasierten Urothelkarzinomen (mUC) und kleinzelligem Bronchialkarzinom

Die zusätzliche Gabe von Atezolizumab zur Platin-haltigen Chemotherapie verlängert auch das PFS von mUC-Patienten bei gleichbleibender Lebensqualität (8,2 vs. 6,3 Monate unter alleiniger CT; HR=0,82; p=0,007) – zu diesem Ergebnis gelangt die IMvigor130-Studie. Während des ESMO wurden PRO-Daten (patient- reported outcomes) der Kombination vorgestellt, die zeigten, dass unter der Kombinationstherapie mit A der Erhalt der Lebensqualität bis zum Eintritt von Nebenwirkungen wie Übelkeit/Erbrechen, Schlaflosigkeit, oder Dyspnoe ähnlich lang wie unter alleiniger CT war.

Auch Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (ES-SCLC) profitieren von einer Atezolizumab-Kombinationstherapie. So zeigte die IMpower133-Studie, dass nach einem medianen Follow-up von 22,9 Monaten mehr als ein Drittel aller Patienten (33,5%) unter der Atezolizumab-Kombinationstherapie noch lebten, im Vergleich zu nur 20,4% im Kontrollarm (Placebo und CT). In der explorativen Analyse konnte keines der analysierten Charakteristika als prädiktiver Faktor für das Überleben identifiziert werden. „Somit bestätigt diese Analyse das breite therapeutische Spektrum von der Kombination aus Atezolizumab und Chemotherapie“, resümiert Bartels. "Weder PD-L1-Expression noch irgendein anderer Faktor sind prädiktiv für ein Ansprechen auf Atezolizumab plus CT, somit kann die Therapie weiterhin standardmäßig in der First-Line bei allen ES- SCLC-Patienten eingesetzt werden.“ Der neoadjuvante Einsatz von Atezolizumab (A) bei Patienten mit resezierbarem NSCLC konnte in der Phase-2-Studie PRINCEPS dagegen nicht zu einem größeren pathologischen Ansprechen (MPR) führen, was aber auch an der Verzögerung der Operation liegen könnte, die bei den neoadjuvant mit (A) behandelten Patienten aufgetreten war.  

Neue zielgerichtete Therapien und deren molekulargenetische Testung

Mit Entrectinib und Pralsetinib wurden während des ESMO auch zwei neue zielgerichtete Therapeutika vorgestellt, die die Therapieoptionen in der Onkologie erweitern können. Der erst kürzlich für die Behandlung von Patienten mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC und NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren zugelassene Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Entrectinib (Rozlytrek®) führte in beiden Indikationen zu einem tiefen und anhaltenden Ansprechen, systemisch und im ZNS. So sprachen mehr als zwei Drittel der NSCLC-Patienten (67,1%) mit einer ROS1-Genfusion auf den TKI an. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 15,7 Monaten, bei den Patienten ohne ZNS-Metastasen zu Studienbeginn sogar bei 1,5 Jahren. Bei Patienten mit NTRK-Fusions-positivem NSCLC zeigte sich ein vergleichbares Ansprechen (ORR) von 69,2%. Das mediane PFS war mit 14,9 Monaten vergleichbar mit dem ROS1-Fusions-positiver NSCLC-Patienten. „Bei Patienten mit ROS1- oder NTRK-Genfusionen finden wir oft frühzeitig Läsionen im ZNS, die nicht nur die Prognose der Patienten deutlich verschlechtern, sondern auch deren Lebensqualität massiv negativ beeinflussen“, erläutert Bartels.

"Im Gegensatz zu anderen Wirkstoffen gelangt Entrectinib in wirksamer Konzentration ins Gehirn: 52,2% der ROS1-Fusions-positiven Patienten zeigten ein intrakranielles Ansprechen; bei Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen waren es sogar 79,2%. Auch bei Patienten mit NTRK-Genfusion bestätigte sich die ZNS-Wirksamkeit. Dort sprachen 62,5% im ZNS an; bei messbaren ZNS-Metastasen waren es 60,0%. Bereits im September erhielt der RET-Inhibitor Pralsetinib, der RET-Genfusionen im Ziel hat, die US-Zulassung durch die FDA für die Behandlung des RET-Fusions-positiven NSCLC. Aktuelle Daten zeigen, dass rund zwei Drittel (65%) der NSCLC-Patienten mit RET-Genfusion auf den neuen TKI ansprechen. 56 % der Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn zeigten ein intrakranielles Ansprechen. Auch Patienten mit einer bestimmten Form des Schilddrüsenkarzinoms und RET-Genfusion sprachen auf Pralsetinib an – eine Beobachtung, die das tumoragnostische Potenzial des Wirkstoffs verdeutlicht.

Voraussetzung für den Einsatz zielgerichteter Therapien ist natürlich der Nachweis therapierelevanter Marker mit entsprechenden Testverfahren. Geeignet sind dazu besonders Next-Generation-Sequencing (NGS)-basierte Methoden, wie sie Foundation Medicine anbietet. Mittels FoundationOne® CDx lassen sich so über 300 krebsrelevante Gene, darunter ROS1, ALK, NTRK und RET, die Tumormutationslast und der Mikrosatellitenstatus bestimmen – seit Kurzem steht dazu mit FoundationOne® Liquid CDx auch eine FDA-validierte Liquid Biopsy zur Verfügung, wenn eine Gewebebiopsie nicht in Frage kommt.

 

Dr. Annette Junker

Quelle: Quelle: Herbst-Update: Neue Daten zu Rozlytrek®, Tecentriq® und der molekulargenetischen Testung. Roche-Webcast zu ESMO und DGHO, 20.10.2020; Veranstalter: Roche


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