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Medizin

12. Februar 2020 Krebs-lncRNAs zur Entwicklung von Krebstherapien

Gemäß Schätzungen wird sich die Zahl der Krebserkrankungen bis 2040 weltweit verdoppeln. Umso bedeutender wird die Suche nach Genen, die Krebs verursachen. Forschende haben nun Algorithmen entwickelt, welche die Jagd nach mutierten Treiber-Genen durch neueste Technologien bei der DNA-Sequenzierung ermöglicht.
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Die Treiber-Gene in Tumoren werden dank ausgeklügelten Algorithmen identifiziert. Dabei muss eine solch empfindliche Methode sorgfältig kalibriert werden. „Denken Sie an die Waage bei Ihnen zu Hause, die von Zeit zu Zeit angepasst werden muss, um das richtige Gewicht anzuzeigen. In ähnlicher Weise müssen auch die Methoden zur Suche nach Treiber-Genen anhand von ‹Benchmarks›, das heißt Daten bereits bekannter Krebsgene, kalibriert werden“, sagt Rory Johnson. Er forscht am Department for BioMedical Research der Universität Bern (DBMR) und am Inselspital, Universitätsspital Bern, und ist Mitglied des Nationalen Forschungsschwerpunkts RNA&Disease. Seine Gruppe hat nun einen Gendatensatz erstellt, der Krebsforschenden die Suche nach neuen Tumortreiber-Genen deutlich erleichtert. Die Studie wurde im Nature-Journal Communications Biology veröffentlicht.

Der Begriff „dunkle Materie“ unseres Genoms bezieht sich auf die über 95% davon, die nicht-kodierend sind, also keine Bauanleitungen für Proteine enthalten. Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass ein Teil dieser "dunklen Materie" sog.lange, nicht kodierende RNA-Gene oder lncRNAs, maßgeblich beteiligt sind an der Tumorentstehung und dem Fortschreiten von Krebs. Im Gegensatz zur DNA, die das Erbgut speichert und den vollständigen Bauplan für die Konstruktion und auch Funktion eines Organismus hat, ist die RNA für verschiedene Aufgaben zuständig, unter anderem für die Regulation von Genen. Bisher wurde jedoch erst ein winziger Bruchteil der lncRNAs auf ihre biologische Rolle und ihre molekularen Mechanismen untersucht. „Die Krebs-lncRNAs stellen einen aufregenden neuen Schwerpunkt für die Entwicklung von Krebstherapien dar“, erklärt Andrés Lanzos, Erstautor der Studie am DBMR und Inselspital, Universitätsspital Bern, und NCCR RNA&Disease.

Bisher konzentrierten sich Krebsforschende auf die etwa 19.000 klassischen proteincodierenden Gene im menschlichen Genom. Für diese Gene gibt es seit langem einen Benchmark, der aus Genen besteht, von denen bekannt ist, dass sie bei der Tumorentstehung und Krebsentstehung eine Rolle spielen. Das Team unter der Leitung von Johnson konzentriert sich hingegen auf die Suche nach Krebs-lncRNAs mit Hilfe von Tumormutationskarten des Internationalen Krebsgenomkonsortiums. Dabei haben die Forschenden statistische Methoden zur Identifizierung von Krebs-lncRNAs entwickelt. Die Zuverlässigkeit dieser neuen Methoden wollten sie mit Hilfe eines Benchmarks kalibrieren, wie dies bei den klassischen proteincodierenden Genen der Fall ist. Zu diesem Zweck stellte das Team als Benchmark einen Datensatz von 122 nicht kodierender RNAs zusammen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit Krebs verursachen.

Hochwertige Vorhersagen möglich

„Dieser Datensatz von 122 Krebs-lncRNAs hat sich für uns bereits in vielerlei Hinsicht als eine unschätzbare Ressource erwiesen“, sagt Johnson. Das Team verwendete ihn, um seine Algorithmen für die Entdeckung von Krebs-lncRNAs zu kalibrieren – wobei sich bereits zeigte, dass diese Algorithmen qualitativ hochwertige Vorhersagen machen, darunter Dutzende von völlig neuen Krebs-lncRNAs. So kam der vom Team entwickelte Algorithmus ExInAtor bereits erfolgreich in der Arbeit des Internationalen Krebsgenom-Konsortiums zum Einsatz, das seine Ergebnisse gerade in einer Reihe von Arbeiten im Journal Nature und anderswo veröffentlicht hat. An diesem Gross-Projekt war auch Mark Rubin, Direktor des Department for BioMedical Research (DBMR) der Universität Bern und Inselspital, Universitätsspital Bern beteiligt. „Wir sind überzeugt, dass unser Gendatensatz eine einzigartige Ressource darstellt, um die Eigenschaften dieser noch sehr wenig erforschten Klasse von lncRNA-Genen besser zu verstehen“, erklärt Johnson. „Dies soll einerseits Forschenden dabei helfen, ihre Suche nach Krebs-lncRNAs zu verfeinern, so dass wir die Liste der Krebs-lncRNAS erweitern können, und andererseits hoffen wir, dass dadurch eine neue Generation von personalisierten Therapien für Krebspatienten ermöglicht wird“, ergänzt er.

Quelle: Universität Bern

Literatur:

Joana Carlevaro-Fita, Andrés Lanzós, Lars Feuerbach, et al. Cancer LncRNA Census reveals evidence for deep functional conservation of long noncoding RNAs in tumorigenesis. Communications Biology, 5 February 2020, https://doi.org/10.1038/s42003-019-0741-7


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