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Medizin

28. September 2019 Hypermutiertes Glioblastom: IO bei somatischen Mutationen unwirksam – weitere Evaluation bei Keimbahn-HmGB nötig

Ist eine immunonkologische Therapie (IO) bei hypermutierten Glioblastomen (HmGB) mit somatischen oder Keimbahnmutationen wirksam? Um diese Frage zu beantworten, wurden klinische und molekulare Merkmale von HmGB-Patienten des MD Anderson Cancer Centers untersucht, die mit IO behandelt wurden. Ergebnisse dieser retrospektiven Analyse wurden beim ESMO präsentiert.
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Von 312 berücksichtigten Gliom-Patienten wiesen 30 (9,6%) ein HmGB gemäß folgender Definition auf: histologisch gesichertes Glioblastom mit einer Tumormutationslast von ≥ 30 Mutationen/Mb (TMB-30) oder mit Mutationen in mismatch repair(MMR)-Genen oder DNA-Polymerase(Pol)-Genen.

9 HmGB-Patienten (30%) erhielten eine IO. 7 (78%) hatten Mutationen in MMR- und 2 (22%) in Pol-Genen. In 5 Fällen war IDH1 mutiert, bei 5 war MGMT unmethyliert. Ein HmGB wurde bei 5 Patienten (56%) bereits bei der Anfangsdiagnose gefunden, bei den restlichen Patienten nach Temozolomid(TMZ)-Therapie. Von den Patienten mit initialem HmGB hatten 3 MMR-Mutationen und 2 Pol-Mutationen. 8 wiesen somatische Mutationen auf und nur 1 Patient hatte eine Keimbahn-MMR-Mutation (Lynch-Syndrom, MSH2, c.652C>T [p.Gln218*]). Für nach Behandlung/rezidivierte HmGB war die häufigste Alteration MMR-Mutation (n=4).

8 HmGB-Patienten erhielten entweder CPI off protocol oder Zelltherapie (T-Zellen oder NK-Zellen) bei einem HmGB-Rezidiv nach TZM, nur 1 Patient erhielt CPI bei initialer HmGB-Diagnose, gleichzeitig mit standard of care. Für HmGB-Patienten mit somatischen Mutationen betrug das Gesamtüberleben (OS) mit initialem Hirntumor 39 Monate und mit HmGB-Diagnose 22 Monate. Das progressionsfreie Überleben bzw. 6-Monates-PFS war nach Start der IO 72 Tage bzw. 0%. Das PFS nach TZM von Patienten, die mit CPI, reaktiven T-Zellen und NK-Zellen behandelt wurden, betrug 51, 41 bzw. 175 Tage, wohingegen das PFS des einen Patienten mit neu diagnostiziertem HmGB 96 Tage war. Die mediane kumulative Dosis von Pembrolizumab war 720 mg pro Patient. Der Patient mit Keimbahn-HmGB erhält Pembrolizumab und ist der einzige mit stabiler Erkrankung für mehr als 12 Monate.

Eine immunonkologische Therapie scheint bei HmGB mit somatischen Mutationen unwirksam zu sein, unabhängig vom Diagnosezeitpunkt (initial/rezidiviert) oder der Art des Hypermutationsphänotyps. Keimbahn-HmGB hingegen könnten dauerhaft auf IO ansprechen und sollte in dieser Patientenpopulation weiter untersucht werden.



Mehr zum Thema:
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um

Quelle: ESMO 2019

Literatur:

Kamiya-Matsuoka C et al. Is immuno-oncology therapy effective in hypermutator glioblastomas with somatic or germline mutations?, ESMO 2019, Abstract 393O


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