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Medizin

30. März 2017 HSP90-Hemmung beeinflusst Reparatursystem in Krebszellen

Tumorzellen benötigen Heat shock proteine (HSP), um trotz der Veränderungen am Genom die mutierten Eiweißmoleküle noch richtig als funktionsfähige dreidimensionale Strukturen zu falten, anstatt als nutzlose Klumpen die Zelle zu vergiften. Dadurch entsteht eine Angriffsfläche, um Tumorzellen zu beseitigen. Hier setzen die HSP90-Inhibitoren an, eine Gruppe potentieller Krebsmedikamente.
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Die Wirkung eines solchen Stoffes mit dem Namen Ganetespib wurde in der Arbeitsgruppe um Frau Prof. Dr. Ute Moll und Herrn Prof. Dr. Matthias Dobbelstein am Institut für Molekulare Onkologie, Universitätsmedizin Göttingen, an Tumorzellen untersucht. Ein wichtiger Befund war dabei, dass ein genetisch verändertes Molekül mit dem Namen p53 in den behandelten Tumorzellen abgebaut wird, wenn man sie mit dem HSP90-Hemmstoff behandelt. Dieses mutierte p53 kann der Tumorzelle andernfalls dabei helfen, zu überleben, sich zu vermehren und aggressiver zu werden. Hemmt man aber HSP90, so kann mutiertes p53 in der Zelle nicht mehr korrekt gefaltet werden und verschwindet. Die Zellen teilen sich dann viel langsamer. „Die Tumorzelle ist längst süchtig nach diesem veränderten p53, und wir setzen sie mit dem Hemmstoff auf Entzug.“, erläutert Prof. Moll.
 
Mutiertes p53-Protein in den Zellen eines Eierstock-Tumors im Tiermodell. Ein histol. Schnitt wurde mit Antikörpern gegen p53 eingefärbt (braun). P53 wird in den Zellkernen sichtbar. © Nadine Stark, Institut für molekulare Onkologie, Universitätsmedizin Göttingen
Mutiertes p53-Protein in den Zellen eines Eierstock-Tumors im Tiermodell. Ein histol. Schnitt wurde mit Antikörpern gegen p53 eingefärbt (braun). P53 wird in den Zellkernen sichtbar. © Nadine Stark, Institut für molekulare Onkologie, Universitätsmedizin Göttingen


Eine Überraschung ergab sich, als die Forscher den HSP90-Hemmstoff mit verschiedenen Chemotherapien kombinierten, um damit in Plastikschalen wachsende Krebszellen zu behandeln. Hier zeigte sich nämlich, dass HSP90-Hemmung die Zellen gegenüber Platin-Verbindungen viel empfindlicher macht. Platin-Verbindungen werden häufig als Krebstherapie eingesetzt und wirken, indem sie Genomschäden verursachen. Die Sensibilisierung erfolgt nun dadurch, dass ein wichtiges Reparatursystem für die Erbinformation in der Krebszelle durch HSP90-Hemmung lahmgelegt wird. „Die so behandelten Zellen zeigten geradezu pulverisierte Chromosomen, in denen die Erbinformation nur noch in Bruchstücken zu finden war und die deswegen massiv abstarben“, berichtet Prof. Dobbelstein.

Allerdings finden manche Tumorzellen einen Ausweg aus dieser Lage. Einige Dickdarmkrebszellen schaffen es, den Hemmstoff Ganetespib rasch abzubauen und werden dadurch widerstandsfähig gegen die Behandlung. Die Arbeitsgruppe klärte den Mechanismus auf, über den dieser Abbau erfolgt. So besteht künftig die Möglichkeit, die Resistenz leichter vorherzusagen und geeignete HSP90-Hemmstoffe für eine künftige Tumorbehandlung auszuwählen.

Die Befunde bringen HSP90-Hemmstoffe einen deutlichen Schritt näher an den Einsatz in der Klinik. Einige Stoffe dieser Klasse werden bereits in Studien getestet. Die Ergebnisse werden voraussichtlich noch einige Jahre auf sich warten lassen, aber man darf gespannt sein.

Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung

Literatur:

- Alexandrova EM, Mirza SA, Xu S et al.
Cell Death Dis. 2017 Mar 9;8(3):e2661. doi: 10.1038/cddis.2017.80.
p53 loss-of-heterozygosity is a necessary prerequisite for mutant p53 stabilization and gain-of-function in vivo.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28277540
- Kramer D, Stark N, Schulz-Heddergott R et al.
Strong antitumor synergy between DNA crosslinking and HSP90 inhibition causes massive premitotic DNA fragmentation in ovarian cancer cells.
Cell Death Differ. 2017 Feb;24(2):300-316. doi: 10.1038/cdd.2016.124. Epub 2016 Nov 11.
http://www.nature.com/cdd/journal/v24/n2/pdf/cdd2016124a.pdf
- Landmann H, Proia DA, He S et al.
UDP glucuronosyltransferase 1A expression levels determine the response of colorectal cancer cells to the heat shock protein 90 inhibitor ganetespib.
Cell Death Dis. 2014 Sep 11;5:e1411. doi: 10.1038/cddis.2014.378.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25210794


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