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Medizin
15. Juli 2020

HR+, HER2- Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation: Zulassungsempfehlung für Alpelisib / BYL719 + Fulvestrant

Alpelisib / BYL719 halt die CHMP-Zulassungsempfehlung bei HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation erhalten. Alpelisib / BYL719 erhält in Kombination mit Fulvestrant als erste gezielte Behandlung für Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und PIK3CA-Mutation eine CHMP-Empfehlung für Europa. Die Empfehlung basiert auf Ergebnissen der Phase-III-Studie SOLAR-1, in der Alpelisib plus Fulvestrant das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in dieser Patientenpopulation im Vergleich zu Fulvestrant allein von 5,7 auf 11,0 Monate verlängerte (1). PIK3CA-Mutationen betreffen etwa 40% der HR+/HER2-Brustkrebspatientinnen im fortgeschrittenen Stadium (2). Sie stehen im Zusammenhang mit Krebswachstum sowie schlechterer Krankheitsprognose bei metastasierter Erkrankung (3, 4).
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Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat die Zulassung von Alpelisib / BYL719 in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern mit HR+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation bei Fortschreiten der Erkrankung nach endokriner Therapie als Monotherapie empfohlen. In dieser Indikation wäre Alpelisib plus Fulvestrant nach Zulassung in Europa die erste gezielt an der PIK3CA-Mutation ansetzende Behandlungsoption.

Verlängerung des PFS

Die Zulassungsempfehlung des CHMP basiert auf der Phase-III-Studie SOLAR-1 (1). Die Ergebnisse zeigten, dass Alpelisib plus Fulvestrant das mediane PFS (primärer Endpunkt) im Vergleich zuFulvestrant allein bei HR+/HER2- Brustkrebspatientinnen im fortgeschrittenen Stadium mit Tumoren, die eine PIK3CA-Mutation aufwiesen, signifikant verlängert hat (medianes PFS 11,0 Monate vs. 5,7 Monate; HR=0,65, 95%-KI: 0,50-0,85; p<0,001). Analysen der PFS-Subgruppen zeigten eine konsistent überlegene Wirksamkeit von Alpelisib, unabhängig davon, ob Metastasen in Lunge bzw. Leber vorhanden waren.

Unerwünschte Ereignisse

Die meisten unerwünschten Ereignisse im Rahmen der Studie SOLAR-1 waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad und im Allgemeinen durch Dosisanpassungen und medizinisches Management beherrschbar. Die häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse Grad 3/4 (≥7%) waren ein Anstieg des Plasmaglukosespiegels (39,1%), Hautausschlag (19,4%), Zunahme der Gamma-Glutamyltransferase (12,0%), Abnahme der Lymphozytenzahl (9,0%), Durchfall (7,0%) und Zunahme der Lipase (7,0%). Kein Patient entwickelte Diabetes als Folge einer vorübergehenden Hyperglykämie (1).

Testung im Primärtumor

PIK3CA ist das am häufigsten mutierte Gen bei HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs. Etwa 40% der HR+/HER2- Brustkrebspatienten im fortgeschrittenen Stadium sind davon betroffen (2). PIK3CA-Mutationen sind assoziiert mit Krebswachstum und einer schlechteren Krankheitsprognose bei metastasierter Erkrankung (3, 4). Ob Patienten mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Mammakarzinom für die Behandlung mit Alpelisib infrage kommen, entscheidet das Ergebnis eines validierten Tests in Primärtumor-, Metastasen- oder Plasmaprobe auf PIK3CA-Mutationen (5).

Nach der Zulassungsempfehlung des CHMP wird eine Zulassungsentscheidung der Europäischen Kommission in den kommenden Monaten – in der Regel innerhalb von 67 Tagen nach der Zulassungsempfehlung – erwartet. Die Entscheidung gilt für alle 27 Mitgliedstaaten der Europäischen Union sowie für das Vereinigte Königreich, Island, Norwegen und Liechtenstein. Weitere Zulassungsanträge sind bei anderen Gesundheitsbehörden weltweit im Gange.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) André F, Ciruelos E, Rubovszky G. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Eng J Med 2019; 380:1929-1940.
(2) Sabine VS, et al. Mutational analysis of PI3K/AKT signaling pathway in tamoxifen exemestane adjuvant multinational pathology study. J Clin Oncol 2014; 32:2951-2958.
(3) The Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012; 490:61–70.
(4) Mollon L, et al. A systematic literature review of the prevalence of PIK3CA mutations and mutation hotspots in HR+/HER2- metastatic breast cancer AACR 2018; Poster 1207.
(5) https://www.ago-online.de/fileadmin/ago-online/downloads/_leitlinien/kommission_mamma/2020/PDF_DE/2020D%2004_Pathologie.pdf


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