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Medizin

20. August 2020 HR+, HER2- Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation: Zulassung für Alpelisib

Alpelisib plus Fulvestrant erhält als erste gezielt an der PIK3CA-Mutation ansetzende Behandlungsoption für HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs die Zulassung in Europa. Die Entscheidung der Europäischen Kommission basiert auf Ergebnissen der Phase-III-Studie SOLAR-1, in der Alpelisib plus Fulvestrant das mediane progressionsfreie Überleben (PFSd) für Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und PIK3CA-Mutation im Vergleich zu Fulvestrant allein von 5,7 auf 11,0 Monate verlängerte (1 ,2).
PIK3CA-Mutationen sind bei etwa 40% der HR+/HER2- Brustkrebspatientinnen im fortgeschrittenen Stadium nachweisbar (3). Sie stehen im Zusammenhang mit Krebswachstum sowie schlechterer Krankheitsprognose bei metastasierter Erkrankung (4, 5). Die Bestimmung der PIK3CA-Mutationen erfolgt mit validierten Tests an Gewebeproben (6).

Zulassung nach endokriner Therapie

Die Europäische Kommission hat Alpelisib / BYL719 (Piqray®) in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern mit HR+/HER2 lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation bei Fortschreiten der Erkrankung nach endokriner Therapie als Monotherapie zugelassen (2). Alpelisib plus Fulvestrant ist damit in dieser Indikation die erste verfügbaree, gezielt an der PIK3CA-Mutation ansetzende Behandlungsoption in Europa.

Signifikante Verlängerung des PFS

Basis für die Zulassung sind die Ergebnisse der Phase-III-Studie SOLAR-1 (1). In dieser Untersuchung konnte Alpelisib plus Fulvestrant das mediane PFS (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Fulvestrantallein bei HR+/HER2- Brustkrebspatientinnen im fortgeschrittenen Stadium mit Tumoren, die eine PIK3CA-Mutation aufwiesen, signifikant verlängern (medianes PFS 11,0 Monate vs. 5,7 Monate; HR=0,65, 95%-KI: 0,50-0,85; p<0,001). Analysen der PFS-Subgruppen zeigten zudem eine überlegene Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Alpelisibsowohl bei Vorliegen von Metastasen in Lunge oder Leber (HR=0,62, 95%-KI: 0,44-0,89) als auch bei Patienten ohne Leber- und Lungenmetastasen (HR=0,69, 95%-KI: 0,47-1,01).

Gut handhabbares Nebenwirkungsprofil

Die im Rahmen der Studie SOLAR-1 beobachteten unerwünschten Ereignisse waren meist von leichtem bis mittlerem Schweregrad und durch Dosisanpassungen und medizinisches Therapie-Management in der Regel beherrschbar. Als häufigste unerwünschte Ereignisse Grad 3/4 (≥7%) wurden ein Anstieg des Plasmaglukosespiegels (39,1%), Hautausschlag (19,4%), Zunahme der Gamma-Glutamyltransferase (12,0%), Abnahme der Lymphozytenzahl (9,0%), Durchfall (7,0%) und Zunahme der Lipase (7,0%) beobachtet. Bei keinem Patienten kam es als Folge einer vorübergehenden Hyperglykämie zu Diabetes (1).

PIK3CA häufigste Mutation bei HR+/HER2- Brustkrebs

Von einer PIK3CA-Mutation sind 40% der HR+/HER2- Brustkrebspatienten im fortgeschrittenen Stadium betroffen. PIK3CA ist damit das am häufigsten mutierte Gen bei HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs (3). PIK3CA-Mutationen beschleunigen das Krebswachstum und sind assoziiert mit einer schlechteren Krankheitsprognose bei metastasierter Erkrankung (4, 5). Ob Patienten mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Mammakarzinom für die Behandlung mit Alpelisib infrage kommen, entscheidet das Ergebnis eines validierten Tests in Primärturmor-, Metastasen- oder Plasmaprobe auf PIK3CA-Mutationen (7). Bevorzugt sollte dabei eine aktuelle Gewebeprobe verwendet werden. Wird in einer Plasmaprobe keine Mutation nachgewiesen, sollte eine Tumorprobe untersucht werden (6).

Die Zulassungsentscheidung der europäischen Kommission gilt für alle 27 Mitgliedstaaten der Europäischen Union sowie für das Vereinigte Königreich, Island, Norwegen und Liechtenstein. Die Markteinführung in Deutschland wird voraussichtlich Anfang September erfolgen.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) André F et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Eng J Med 2019; 380:1929-1940.
European Commission, Public Health – Union Register of medicinal products. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1455.htm
(2) Sabine VS et al. Mutational analysis of PI3K/AKT signaling pathway in tamoxifen exemestane adjuvant multinational pathology study. J Clin Oncol 2014; 32:2951-2958.
(3) The Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012;490:61–70.
(4) Mollon L et al. A systematic literature review of the prevalence of PIK3CA mutations and mutation hotspots in HR+/HER2- metastatic breast cancer AACR 2018; Poster 1207.
(5) Novartis, Data on file
(6) https://www.ago-online.de/fileadmin/ago-online/downloads/_leitlinien/kommission_mamma/2020/PDF_DE/2020D%2004_Pathologie.pdf.
(7) Frisch et al. Mol Cancer Ther 2014; 13:1117ff..


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