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Medizin

02. Oktober 2017 Hohe Remissionsraten mit Inotuzumab Ozogamicin bei CD22-positiver B-Vorläufer-ALL

Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa®) sei ein wichtiger Meilenstein für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD*22-positiver B-Vorläufer-ALL (akuter lymphatischer Leukämie), weil im Vergleich zur Standard-Salvage-Chemotherapie deutlich bessere Raten hinsichtlich Remission und minimaler Resterkrankung erreicht würden, darüber waren sich die GMALL**-Studienleiterin Dr. med. Nicola Gökbuget (Universitätsklinikum Frankfurt am Main) und Prof. Dr. med. Matthias Stelljes (Universitätsklinikum Münster) bei der Launch-Pressekonferenz von Pfizer in Stuttgart einig. Inotuzumab Ozogamicin wurde am 30. Juni 2017 in der EU zugelassen und ist damit das erste Antikörper-Wirkstoff-Konjugat zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL (1). Entscheidend für die Zulassung waren die Daten der Phase-III-Studie INO-VATE ALL (2).
 
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Bei der ALL handelt es sich um eine sehr aggressive Form der Leukämie. Sie kann unbehandelt innerhalb von wenigen Wochen bis Monaten zum Tode führen (3). Insbesondere Patienten mit einer refraktären oder rezidivierten ALL (r/r ALL) haben trotz konventioneller intensiver Chemotherapie eine ungünstige Prognose; die 5-Jahres-Überlebensraten liegen unter 10% (4). „Oftmals schreitet die r/r ALL binnen kürzester Zeit weiter fort, weil viele Patienten nicht oder nur kurzfristig auf die intensiven Chemotherapien ansprechen“, führte Dr. Gökbuget aus. Ziel neuer Therapiekonzepte ist die deutliche Verbesserung der Remissionsraten (CR-/CRi***-Raten sowie Minimal Residual Disease(MRD)-Negativitätsraten), die von entscheidender prognostischer Relevanz sind (5): „Das Erreichen einer kompletten Remission – möglichst inklusive einer MRD-Negativität – ist auch ein wichtiges klinisches Entscheidungskriterium dafür, ob eine potenziell lebensrettende allogene Stammzelltransplantation (HSZT) in Betracht kommt“, erläuterte Gökbuget. Zudem sollten neue Therapien im Vergleich zu konventionellen Kombinationschemotherapien, die oftmals mit langen Krankenhausaufenthalten und vielen, teils sehr schweren, Nebenwirkungen einhergehen, möglichst verträglich sein (6).
 
Zulassungsstudie: Hohe Wirksamkeit und gutes Sicherheitsprofil

In der klinischen Phase-III-Studie INO-VATE ALL, welche im Juni 2016 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, wurden 326 erwachsene Patienten mit CD22-positiver rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL eingeschlossen, die entweder Inotuzumab Ozogamicin oder eine von den Prüfärzten ausgewählte Standard-Salvage-Chemotherapie erhielten. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass 4 von 5 Patienten unter Inotuzumab Ozogamicin eine CR/CRi erreichten und somit die CR-/CRi-Raten dieser Patienten signifikant höher waren als unter der Standard-Salvage-Chemotherapie (80,7% vs. 29,4%; p < 0,0001) (1). Der Anteil der Patienten mit MRD-Negativität war unter Inotuzumab Ozogamicin im Vergleich zur Kontrollgruppe zudem deutlich höher (63,3% vs. 8,3%) (1). Die direkte HSZT-Rate konnte auf etwa das Vierfache gesteigert werden: 43% der mit Inotuzumab Ozogamicin behandelten Patienten konnten nach der Studientherapie direkt einer allogenen HSZT zugeführt werden, während dies in der Kontrollgruppe bei nur 11% (p < 0,001) möglich war (1). Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,0 Monate im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und 1,8 Monate im Kontrollarm (p < 0,0001) (1).
 
„Mit Inotuzumab Ozogamicin haben signifikant mehr Patienten die Chance, einer Stammzelltransplantation zugeführt zu werden“, erklärte Prof. Stelljes. „Dabei ist zu erwarten, dass die Transplantationsrate in Deutschland im Vergleich zur internationalen Studie noch deutlich höher sein wird. Aufgrund der hieraus anzunehmenden höheren Langzeitüberlebensrate gehe ich davon aus, dass sich dies auch in einem noch klareren Überlebensvorteil von Patienten in Deutschland widerspiegeln wird.“ Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug nach Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin in der Studie 7,7 Monate (1). Bezogen auf das 2-Jahres-Gesamtüberleben wurde unter Inotuzumab Ozogamicin mit knapp 23% eine mehr als doppelt so hohe Rate erreicht wie im Kontrollarm (knapp 10%) (1).
 
Die häufigsten Nebenwirkungen in beiden Studienarmen waren vor allem hämatologische Nebenwirkungen. Insgesamt zeigte sich eine geringer ausgeprägte Hämatotoxizität unter Therapie mit Inotuzumab Ozogamicin relativ zum Vergleichsarm. Auch nicht-hämatologische Nebenwirkungen – wie Übelkeit, Kopfschmerzen und Fieber – traten teils unter Inotuzumab Ozogamicin-Patienten seltener auf als im Kontrollarm. Hepatische Nebenwirkungen und insbesondere Fälle von VOD/SOS**** traten dagegen häufiger unter Inotuzumab Ozogamicin auf (1,2). „Die Therapie mit Inotuzumab Ozogamicin war insgesamt gut verträglich und konnte zudem überwiegend ambulant durchgeführt werden“, hob Prof. Stelljes hervor.
 
„Wir freuen uns, mit Besponsa® einen neuartigen Therapieansatz zu bieten, der die Therapiesituation dieser schwerkranken Patienten verbessern kann“, so Dr. med. Hagen Krüger, Medizinischer Direktor von Pfizer Oncology Deutschland. „Zudem unterstreicht die Zulassung das Engagement von Pfizer Oncology in der Hämatologie über unsere bereits etablierten Produkte Bosutinib (Bosulif®) für die vorbehandelte  Chronische myeloische Leukämie (CML) und Temsirolimus (Torisel®) für das rezidivierte/refraktäre Mantelzelllymphom hinaus. An diesem Engagement werden wir auch weiterhin festhalten, um noch mehr Patienten helfen zu können.“
 
Innovativer Wirkansatz

Bei mehr als 90% der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL tragen die Krebszellen das Protein CD22 auf der Zelloberfläche. Nach gezielter Bindung eines monoklonalen humanisierten Antikörpers an CD22 wird der Antikörper-Antigen-Komplex in die Tumorzelle internalisiert, setzt im Inneren die zytotoxische Substanz Calicheamicin frei, die an den Antikörper gekoppelt ist, und löst eine Apoptose aus (7). „Dank des innovativen Wirkmechanismus und der überzeugenden Studiendaten stellt Besponsa® einen wichtigen Fortschritt im Vergleich zu der untersuchten Standard-Chemotherapie dar“, waren sich die Referenten der Pressekonferenz einig.
 
* CD = Cluster of Differentiation
** GMALL = German Multicenter Study Group for Adult ALL
***CR/CRi = Complete Remission / CR with incomplete blood count recovery
****VOD/SOS = Veno-Occlusive liver Disease / Sinusoidal Obstruction Syndrome

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1) Fachinformation BESPONSA® 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: Juni 2017.
(2) Kantarjian H et al. N Engl J Med. 2016;375:740-753.
(3) National Cancer Institute. https://www.cancer.org/cancer/acute-lymphocytic-leukemia/treating/typical-treatment.html. Letzter Zugriff August 2017.
(4) Gökbuget N et al. Haematologica. 2016;101(12):1524-1533.
(5) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO). https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-lymphatische-leukaemie-all/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff August 2017.
(6) Hummel HD et al. J Leuk. 2016;4:208. doi:10.4172/2329-6917.1000208.
(7) Shor B et al. Mol Immunol. 2014;67(2 Pt A):107-116.


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