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Medizin

20. November 2019 CD30-positives Hodgkin-Lymphom: Kombinationstherapie Brentuximab Vedotin + Adriamycin, Vinblastin und Dacarbazin zielgerichtete Erstlinientherapie in Stadium IV

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (BV, Adcetris®) ist inzwischen in allen Therapielinien für Erwachsene mit CD30-positivem Hodgkin Lymphom (HL) vertreten. BV stellt in Kombination mit Adriamycin, Vinblastin und Dacarbazin (Adcetris®+AVD, A+AVD) die erste zielgerichtete Option in der Erstlinientherapie für Patienten im Stadium IV dar und bietet eine Alternative zu der bisher eingesetzten Kombination Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin (ABVD) (1-3). Darüber hinaus ist BV zur Konsolidierung nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) sowie beim rezidivierten oder refraktären Hodgkin Lymphom (r/r HL) der etablierte Standard, der von den AWMF- und Onkopedia-Leitlinien empfohlen wird (4, 5). Im Rezidiv besteht für Patienten mit kompletter Remission (CR) sogar (wieder) eine Chance auf Heilung (6).
Seit Februar 2019 ist Brentuximab Vedotin in der Kombination A+AVD für erwachsene, zuvor unbehandelte, Patienten mit fortgeschrittenem CD30-positivem HL in Stadium IV verfügbar (1). Diese Kombination ergänzt die Erstlinie um eine zielgerichtete Behandlungsoption. Damit sei BV nun auch
in der Erstlinientherapie des Hodgkin Lymphoms angekommen, so PD Dr. Boris Böll, Köln, auf der Jahrestagung 2019 der DGHO in Berlin.

Was aber bedeutet „zielgerichtet“? Das Oberflächenantigen CD30 ist auf diversen Lymphomzellen hoch exprimiert, so auch beim klassischen HL. Die Expression ist unabhängig von Krankheitsstatus, Therapieregime oder einer vorausgegangenen Transplantation, was CD30 in jedem Krankheitsstadium zu einem sinnvollen Ziel für eine therapeutische Intervention macht. Im Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin ist der gegen CD30 gerichtete monoklonale Antikörper Brentuximab über einen Linker an mehrere Moleküle der zytotoxischen Substanz Vedotin (Monomethyl-Auristatin E, MMAE) gekoppelt. Erst nach Andocken des Antikörpers an die Tumorzelle wird das Konjugat aufgenommen, in das lysosomale Zellkompartiment geschleust und dort gespalten. Das so freigesetzte MMAE zerstört das Mikrotubuli-Netzwerk der Tumorzelle und führt zu deren Apoptose (1).

Erste zielgerichtete Erstlinientherapie

Die Zulassung von BV in der Erstlinie mit AVD (A+AVD) basiert auf den Ergebnissen der Phase-IIIZulassungsstudie ECHELON-1 (2, 3). In diese randomisierte Studie wurden 1.334 bisher unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem HL (Stadium III/IV) eingeschlossen und entweder mit 6 Zyklen
A+AVD (BV 1,2 mg/kg i.v. Infusion an den Tagen 1 + 15) oder mit 6 Zyklen ABVD behandelt. Primärer Endpunkt war das modifizierte progressionsfreie Überleben (mPFS) – Zeit bis zu Progress, Folgetherapie oder Tod – als Maß für das Therapieversagen. Da insbesondere Patienten im Stadium
IV von der Kombination A+AVD profitierten, erfolgte die Zulassung für diese Gruppe. Das mPFS war bei diesen Patienten nach 2 Jahren statistisch signifikant verbessert (HR: 0,71; p=0,023), das Risiko eines Therapieversagens um 29% reduziert. Für die Patienten im Stadium IV lag mit A+AVD der Überlebensvorteil im Vergleich zum ABVD-Arm bei 4% nach 2 Jahren (3).

In einem 3-Jahresupdate der Studie zeigte PD Dr. Böll auch Ergebnisse für Patienten in beiden Stadien (III/IV) für das „klassische“ PFS als präspezifiziertem explorativem Endpunkt. Die Differenz im PFS zwischen den beiden Studienarmen war nach einem medianen Follow-up von 37,1 Monaten auf 7,1% gegenüber 6,2% in der Zweijahres-Auswertung gestiegen (7). Periphere Neuropathien waren die häufigste Nebenwirkung, die sich jedoch bei 67% der Patienten in der A+AVD-Gruppe bis zum letzten Follow-up bereits wieder gebessert und vollständig zurückgebildet hatten (2).

Anhaltende Konsolidierung

Die Prognose von Patienten mit rezidiviertem HL ist deutlich schlechter als die der Gesamtgruppe, nur noch etwa jeder zweite kann in dieser Situation geheilt werden (8). Sowohl die AWMF- als auch die Onkopedia-Leitlinien empfehlen daher für HL-Patienten, die beim ersten Rezidiv eine Hochdosis-
Chemotherapie (HDCT) und ASCT erhalten haben, eine konsolidierende Therapie mit BV (4, 5), da diese das Rezidiv- oder Progressionsrisiko anhaltend senken kann. Grundlage für die seit 2016 zugelassene Konsolidierungstherapie ist die doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie AETHERA, in der 329 Patienten nach HDCT und ASCT entweder alle 3 Wochen mit bis zu 16 Zyklen BV 1,8 mg/kg oder mit Placebo (jeweils plus Best Supportive Care) behandelt wurden (8). Wie PD Dr. Bastian von Tresckow, Köln, erläuterte, lässt sich mit BV ein signifikant verlängertes PFS
erreichen: Während im BV-Arm nach 5 Jahren das mediane PFS noch nicht erreicht war, lag es im Placeboarm bei 15,8 Monaten (9). 59% der BV-Behandelten waren nach 5 Jahren noch progressionsfrei gegenüber 41% im Placeboarm. Häufigste Nebenwirkung der BV-Therapie war die periphere Neuropathie, die sich jedoch bei 90% der Studienpatienten bis zum letzten Follow-up bereits wieder gebessert und bei 73% vollständig zurückgebildet hatte (9).

Doch welche Risikofaktoren für ein (weiteres) Rezidiv sind für eine konsolidierende Behandlung zu berücksichtigen? Nach der bisher größten Analyse dazu sind dies:
  • Erkrankung im Stadium IV
  • Zeit bis zum Progress ≤ 3 Monate
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≥ 1
  • Bulk ≥ 5 cm
  • unzureichendes Ansprechen auf eine Salvagetherapie (10).
Chance auf Heilung auch bei r/r HL – für CR-Patienten

Patienten, die in der Zulassungsstudie zur Rezidivtherapie (11) eine CR erreicht hatten (34 von 102 Patienten), wiesen auch nach 5 Jahren noch sehr gute Ergebnisse auf: Nach dieser Zeit waren das mediane OS und das PFS noch nicht erreicht. 13 der 34 CR-Patienten waren nach 5 Jahren noch in
Remission, 9 von diesen ohne jegliche Behandlung (6). PD Dr. von Tresckow zeigte zudem das 2-Jahres-Follow-up der Keynote-087-Studie mit dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab und führte aus, dass sich hier ein entsprechendes Plateau nicht abzeichne (12).

Auch bei wiederholter Behandlung kann BV hohe Ansprechraten ohne Hinweis auf Resistenzen erzielen. In einer offenen Phase-II-Studie mit 21 HL-Patienten lag die objektive Ansprechrate bei 60% und die CR-Rate bei 30%. Das mediane PFS betrug 10 Monate (13).

Brentuximab Vedotin ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit
  • bislang unbehandeltem CD30-positivem HL im Stadium IV in Kombination mit AVD
  • CD30-positivem HL mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko nach ASCT.
  • r/r HL nach ASCT oder nach mindestens 2 vorangegangenen Therapien, wenn eine ASCT oder Kombinationschemotherapie nicht als Behandlungsoption in Frage kommt
  • r/r systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL)
  • CD30-positivem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) nach mindestens einer Vorbehandlung.

Quelle: Takeda

Literatur:

(1) Aktuelle Fachinformation Adcetris®.
(2) Connors JM et al., NEJM 2018; 378:331-344.
(3) Hutchings M et al. Poster presented at ISHL 2018, #136.
(4) Onkopedia Leitlinien Hodgkin Lymphom 01/2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines.
(5) Leitlinienprogramm Onkologie (DKG, Dt. Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin-
Lymphoms bei erwachsenen Patienten, Version 2.1, April 2019; AWMF-Registernummer018/029 OL;
http://leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hodgkin-lymphom.
(6) Chen R et al. Blood 2016; 128:1562-1566.
(7) Gallamini A et al. Poster presented at EHA 2019, #S820.
(8) Moskowitz CH et al. Lancet 2015;385:1853-1862.
(9) Moskowitz CH et al. Blood 2018;132:2639-2642.
(10) Bröckelmann PJ et al. Ann Oncol 2017;28 (6):1352-1358.
(11) Younes A et al. J Clin Oncol 2012; 30:2183-2189.
(12) Chen R et al. Blood 2019;134(14):1144-1153
(13) Bartlett NL et al. J Hematol Oncol 2014; 7:24.


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