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Medizin
29. März 2021

Hodgkin-Lymphom: EU-Zulassung für Indikationserweiterung von PD-1-Inhibitor Pembrolizumab

Die Europäische Kommission (EK) hat eine Indikationserweiterung für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) zugelassen. Damit kann Pembrolizumab jetzt als Monotherapie zur Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten ab 3 Jahren mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder nach mindestens 2 vorausgegangenen Therapielinien eingesetzt werden, wenn die ASCT keine Behandlungsoption darstellt. Die Zulassung stützt sich auf die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-204, in der für die Pembrolizumab-Monotherapie eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber Brentuximab Vedotin (BV), einer häufig eingesetzten Behandlungsoption, gezeigt werden konnte.
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Pembrolizumab senkte das Progressions- oder Sterberisiko um 35% (HR=0,65; 95%-KI: 0,48–0,88; p=0,0027) und erzielte ein medianes PFS von 13,2 Monaten verglichen mit 8,3 Monaten bei den mit BV behandelten Patienten. Des Weiteren beruht die Zulassung auf unterstützenden Daten aus einer aktualisierten Analyse der Studie KEYNOTE-087. Diese war 2017 Grundlage der Zulassung durch die EK von Pembrolizumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL nach Versagen einer ASCT und einer Behandlung mit BV oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine ASCT nicht in Frage kommt. Die jetzige Zulassung stellt die erste pädiatrische Zulassung von Pembrolizumab in der Europäischen Union (EU) dar.
Diese Zulassung erlaubt die Vermarktung von Pembrolizumab als Monotherapie in allen 27 Mitgliedsstaaten der EU sowie in Island, Liechtenstein, Norwegen und Nordirland.


Zulassungsrelevante Daten

Die Zulassung beruht auf Daten der KEYNOTE-204 (NCT02684292), einer randomisierten offenen, aktiv-kontrollierten Studie, in die 304 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten nach der 1:1-Randomisierung entweder Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen oder BV 1,8 mg/kg intravenös alle 3 Wochen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger ASCT (ja vs. nein) und Krankheitsstatus nach der Erstlinientherapie (primär refraktär vs. Rezidiv weniger als 12 Monate nach Abschluss vs. Rezidiv 12 oder mehr Monate nach Abschluss der Therapie). Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, dokumentierter Krankheitsprogression oder für maximal 35 Zyklen fortgesetzt. Alle 12 Wochen wurde der Krankheitsstatus beurteilt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS, der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR). Beide wurden mittels eines verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfprozesses (blinded independent central review, BICR) gemäß der 2007 überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) bewertet. Die KEYNOTE-204-Studie wird zur Bewertung des zusätzlichen primären Wirksamkeitsendpunktes des Gesamtüberlebens (OS) weiter fortgeführt.


Signifikante Senkung des Progressions- oder Sterberisikos

In der KEYNOTE-204-Studie senkte Pembrolizumab das Progressions- oder Sterberisiko um 35% (HR=0,65; 95%-KI: 0,48–0,88; p=0,0027) und erzielte ein medianes PFS von 13,2 Monaten (95%-KI: 10,9–19,4) verglichen mit 8,3 Monaten (95%-KI: 5,7–8,8) bei den mit BV behandelten Patienten. Bei den mit Pembrolizumab behandelten Patienten betrug die ORR 66% (95%-KI: 57–73). Die Rate für das komplette Ansprechen (CR) lag hier bei 25% und für das partielle Ansprechen (PR) bei 41%. Bei den mit BV behandelten Patienten betrug die ORR 54% (95%-KI: 46–62). Die CR-Rate lag hier bei 24% und die PR-Rate bei 30%. Der Unterschied zwischen den ORRs war nicht statistisch signifikant. Bei den Patienten mit Ansprechen betrug die mediane Ansprechdauer (DOR) 20,7 Monate (Spanne: 0,0+ bis 33,2+) unter Pembrolizumab gegenüber 13,8 Monaten (Spanne: 0,0+ bis 33,9+) unter BV.


Studiendesign

In dieser Studie betrug die mediane Behandlungsdauer mit Pembrolizumab 10 Monate (Spanne: 1 Tag bis 2,2 Jahre): 68% der Patienten wurden mindestens 6 Monate lang und 48% der Patienten mindestens ein Jahr lang behandelt. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 30% der Patienten auf, die Pembrolizumab erhielten. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% der Patienten auftraten, schlossen Pneumonitis, Pneumonie, Fieber, Myokarditis, akute Nierenschädigung, febrile Neutropenie und Sepsis ein. 3 Patienten (2%) starben infolge anderer Ursachen als einer Krankheitsprogression: 2 an Komplikationen nach einer allogenen HSCT und ein Patient an einer unbekannten Ursache. Aufgrund von Nebenwirkungen wurde Pembrolizumab bei 14% der Patienten auf Dauer abgesetzt. Bei 7% führte eine Pneumonitis zum Absetzen der Behandlung. Bei 30% der Patienten wurde die Behandlung mit Pembrolizumab aufgrund von Nebenwirkungen unterbrochen. Nebenwirkungen, die bei ≥ 3% der Patienten eine Unterbrechung der Behandlung erforderten, waren Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonitis, erhöhte Transaminasen und Pneumonie. Bei 38% der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden mussten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%) waren Infektionen der oberen Atemwege (41%), muskoskelettale Schmerzen (32%), Durchfall (22%) und Fieber, Fatigue, Hautausschlag und Husten (jeweils 20%).

Quelle: MSD


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