Samstag, 28. November 2020
Navigation öffnen
Medizin

11. Dezember 2017 HER2+ Brustkrebs: Kombinierte Checkpoint- und HDAC-Inhibition fördert Tumorsuppression und verbessert Überleben im Mausmodell

Die Checkpoint-Inhibition ist eine sehr erfolgreiche Behandlungsstrategie bei Krebsarten, die immunogen sind, d.h. die T-Zellen in die Tumormikroumgebung locken und zytotoxische Signalwege fördern. Während diese Strategie beim metastasierten Brustkrebs eine gewisse Wirksamkeit zeigt, sind die meisten Brusttumoren nicht sehr immunogen – wahrscheinlich aufgrund einer immunsuppressiven Mikroumgebung und der fehlenden Expression von Tumor-Antigenen und deren mangelnder Erkennung. Eine Strategie, die Mikroumgebung von Brusttumoren umzuwandeln, ist die epigenetische Modulation, um die Aktivierung und das Einwandern von myeloiden Suppressorzellen (MDSC) zu beeinflussen, denn von MDSC ist bekannt, dass sie die Immunogenität der Tumormikroumgebung verändern und Tumoren für die Checkpoint-Modulation sensibilisieren. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass eine Kombinationstherapie die Tumormikroumgebung durch Infiltration und Funktionsänderung von MDSC so beeinflusst, dass eine robustere T-Zell-Antwort ausgelöst wird.
An einem HER2/neu-transgenen Mausmodell wurden die Auswirkungen verschiedener Kombinationen aus einem epigenetischen Agens (Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor Entinostat) mit Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1-Antikörper (AK) und anti-CTLA-4-AK) und Anti-HER2-AK auf das Tumorwachstum untersucht. Charakterisierung von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten und deren funktioneller Kapazität wurde in Primärtumoren mittels Fluoreszenz-aktivierter Zellsortierung (FACS) und Immunhistochemie untersucht.

Ergebnisse: Mäuse, die mit Entinostat in Kombination mit Anti-PD-1-AK und/oder Anti-CTLA-4-AK behandelt wurden, wiesen eine signifikante Verbesserung im Überleben und Verlangsamung des Tumorwachstums auf. Die zusätzliche Anti-HER2-Therapie zu Entinostat und Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1-AK verlängerte das Überleben und verzögerte das Tumorwachstums ebenfalls signifikant. Die Kombination von Checkpoint-Inhibition mit Entinostat führte zu signifikant erhöhter Infiltration von granulozytischen MDSC in die Tumormikroumgebung. Es wurde eine Zunahme der CD8+ Effektor-T-Zellen in Mäusen beobachtet, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden.

Durchflusszytometrische Evaluation von Markern für T-Zell-Aktivierung, -Verbrauch und MDSC-Funktion zeigte signifikant erhöhte T-Zell-Aktivierung, -Verbrauch und myeloide Funktion, wobei unklar ist, ob dies direkt den beobachteten Phänotyp der Mäuse verursacht.

Die Kombination des HDAC-Inhibitors Entinostat mit der Checkpoint-Inhibition erhöht im Mausmodell die Infiltration von Zellen des angeborenen und erworbenen Immunsystems, verlängert das Überleben und reduziert die Tumorlast. Diese neuen Erkenntnisse könnten als Rationale für weiterführende Untersuchungen zur Kombinationstherapie dienen und die Ansprechraten dieser Immuntherapien bei Patienten mit Brustkrebs verbessern.   

(übers. von um)

Roussos Torres ET, Ma H, Christmas B et al. Combination checkpoint inhibition and epigenetic modulation promotes tumor suppression and improves survival in Her2+ models of breast cancer. Abstract P1-08-01, Poster Session 1: Treatment: Immunotherapy (Clinical), 6.12.2017

Quelle: SABCS 2017


Anzeige:
Xospata
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"HER2+ Brustkrebs: Kombinierte Checkpoint- und HDAC-Inhibition fördert Tumorsuppression und verbessert Überleben im Mausmodell"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab