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Medizin
21. Januar 2021

HCC: Erfolge in der Systemtherapie verändern den Therapiealgorithmus

Das Leberzellkarzinom (HCC) gilt als Sorgenkind der behandelnden Onkologen und Gastroenterologen: Bei rund 70% der Patienten erfolgt die Diagnose erst im fortgeschrittenen Zustand, in dem die Lebenserwartung bislang aufgrund eingeschränkter Therapieoptionen im palliativen Setting gering ist (1). Doch mit der Zulassung von Wirkstoffen wie z.B. Lenvatinib hat sich die Therapielandschaft in den letzten Jahren erweitert. Mit einer eindrucksvollen Studienlage befindet sie sich in fortgesetztem Wandel. Prof. Dr. Thomas Berg vom Universitätsklinikum Leipzig gab bei einem Symposium auf dem Kongress der DGVS (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen) einen Überblick sowie Ausblick auf zukünftige Modifikationen des Therapiealgorithmus.
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Entscheidungsgrundlage für die bestmögliche Therapiewahl für Patienten mit HCC ist die Stadieneinteilung nach dem BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)-Algorithmus (2). Dieses Klassifikationssystem bewertet neben der Ausdehnung des Tumors und dem Allgemeinzustand des Patienten insbesondere auch die Leberfunktion. Denn diese ist nicht nur meist bereits aufgrund der Ätiologie der Erkrankung eingeschränkt, sondern bedingt auch die Therapiefähigkeit des Patienten. Prof. Berg erklärte die Konsequenz für den Behandler: "Die große Sorge ist immer die Verschlechterung der Leberfunktion.“

Während in den frühen Stadien der Erkrankung (BCLC 0 und A) noch kurative Verfahren zum Einsatz kommen, tritt der Patient bei multiplen und nicht mehr resezierbaren Tumoren in ein intermediäres Stadium ein (BCLC B), das bereits den Übertritt zur Palliativbehandlung kennzeichnet [2]. Hier werden lokoregionäre Verfahren wie die TACE (Transarterielle Chemoembolisation) angewandt, um das Tumorwachstum zu kontrollieren. Bei Versagen der TACE kann auch in diesem Stadium bereits eine Systemtherapie erfolgen. Bislang wird diese aber nach dem Stadien-adaptierten Therapiealgorithmus vorrangig erst im fortgeschrittenen Stadium eingesetzt, also wenn sich bei einem BCLC Score von C die Tumoren makrovaskulär oder extrahepatisch ausbreiten. Im terminalen Stadium erlaubt die Verschlechterung der Leberfunktion nur Best Supportiv Care (2).

Neue Substanzen in der Systemtherapie des HCC

Allerdings haben sich die systemischen Therapieoptionen des HCC mit Zulassung neuer gezielter Therapien in den vergangenen Jahren stark erweitert. Und die Wirkstoffentwicklung weist mit Blick auf laufende Studien mit Immuntherapeutika und Kombinationsregimen eine weiterhin große Dynamik auf. Im September 2018 erfolgte die Zulassung des Multikinaseinhibitors (MKI) Lenvatinib für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder inoperablen HCC (3) nach einem über zehnjährigen Stillstand seit Zulassung von Sorafenib, der ersten systemischen antitumoralen Substanz für das HCC (4). In der zulassungsrelevanten REFLECT-Studie hatte Lenvatinib seine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Sorafenib im Gesamtüberleben (OS) bewiesen mit median 13,6 Monaten versus 12,3 Monaten unter Sorafenib (5). Überzeugend waren insbesondere die signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteile von Lenvatinib in den sekundären Wirksamkeitsendpunkten: ein Gesamtansprechen (ORR) im unabhängigen radiologischen Review mit 40,6% gegenüber 12,3% sowie eine Verdopplung des Progressions-freien Überlebens (PFS) und der Zeit bis zum Progress (TTP) (5).

Patienten in Sequenztherapie über Jahre gut führbar

So ist mittlerweile – auch durch die Zulassung weiterer Therapieoptionen in der Zweitlinie wie die MKI Regorafenib und Cabozantinib und der humane monoklonale Antikörper gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) Ramuzirumab – eine mehrstufige Sequenz möglich und eine Verlängerung des OS für manche Patienten über mehrere Jahre (6). Prof. Berg zeigte dazu Daten einer Posthoc Analyse der REFLECT-Studie, in der Patienten mit Ansprechen unter Lenvatinib als Erstlinientherapie, gefolgt von einer beliebigen nachfolgenden Antitumor-Medikation im Median 25,7 Monate überlebten. Patienten mit Ansprechen auf die Sorafenib-Erstlinientherapie und einer beliebigen nachfolgenden Therapie lebten dagegen im Median 22,3 Monate (6). Prof. Berg konstatierte: „Wenn Patienten initial auf Lenvatinib oder Sorafenib ansprechen und dann in eine Zweitlinientherapie kommen, haben wir auf einmal Situationen, die man sich auch in anderen Bereichen der Onkologie erhofft.“ Ein gewisser Prozentsatz der Patienten könne so unter einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) eine chronische Tumorphase mit einer Stabilisierung der Erkrankung, manchmal über mehrere Jahre, erreichen.

Die Hoffnung auf Immuntherapien

Die großen Hoffnungen auf die Immunonkologie für das HCC seien anfänglich enttäuscht worden, so Prof. Berg. Checkpoint-Inhibitoren (CPI) wie Pembrolizumab und Nivolumab, getestet als Monosubstanzen in Erst- und Zweitlinie, zeigten zwar Vorteile und Subgruppen von Patienten profitierten von den Wirkstoffen, insgesamt jedoch verliefen die Studien negativ und führten daher in Europa nicht zu Zulassungen (7, 8).

Die Zukunft gehört den Kombinationen

Doch Prof. Berg schlussfolgerte aus diesen Studien optimistisch: „Die Monotherapien mit TKIs und CPIs haben mit sehr unterschiedlichen Ansätzen Wirksamkeit gezeigt und daher liegt es natürlich nahe, sie zu kombinieren.“ Die Rationale dazu präsentierte er im Vortrag: MKI können über Angiogenese-abhängige Mechanismen und immunmodulatorische Effekte dazu beitragen, dass das Tumormilieu sich dahingehend verändert, dass die Zugänglichkeit und Wirksamkeit der CPI verbessert wird (9,10).

Erste Studien bestätigen das. So zeigte in einer Phase-1b-Studie die Kombination aus dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab und Lenvatinib positive Daten (11). Vor allem das Ansprechen sei beeindruckend, so Berg: "Was die Wirksamkeit anbelangt, gab es in diesen frühen Studien kaum noch Patienten, die unter dieser Therapie progredient waren.“

Eine andere Kombination wird wohl bald zur Zulassung führen: Der PD-L1-CPI Atezolizumab zusammen mit dem gegen VEGF gerichteten Antikörper Bevacizumab hat in der Phase-3-Studie IMbrave150 ebenfalls sehr überzeugende Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt (12). Mit Blick auf eine ganze Reihe ähnlicher Studienansätze fasste Prof. Berg die derzeitige Entwicklung zusammen: „Die Zukunft geht in die Kombinationstherapie und das Feld ist unglaublich dynamisch.“

Zukünftige Modifikation des Therapiealgorithmus

Die wachsenden Erfolge der systemischen Wirkstoffe beflügeln die Konzepte zu ihrer Anwendung in anderen Stadien des HCC. So gibt es bereits Untersuchungen zur adjuvanten oder neoadjuvanten Systemtherapie (13). Bei Erkrankten im intermediären Stadium (BCLC B) wird aktuell getestet, ob immunonkologische Substanzen kombiniert mit einer TACE zu einer verbesserten Wirksamkeit führen (14). Und besonders mit Blick auf das Nebenwirkungsprofil, das weniger Leberfunktionseinschränkungen befürchten lasse, so Berg, sollte man auch über den Einsatz der Immuntherapien im terminalen Stadium bei bereits schlechterer Leberfunktion nachdenken.

Multidisziplinarität ist entscheidend
Im Fazit zu dieser zunehmend komplexer werdenden Therapielandschaft kam Prof. Berg auf das für die individuelle Behandlung notwendige Zusammenspiel der Fachdisziplinen zu sprechen: „Die Therapie des HCC ist multidisziplinär. Das ist der Garant dafür, dass man am Ende die bestmögliche Therapie zum Patienten bringt.“



 

Quelle: Eisai und MSD

Literatur:

(1) Robert Koch-Institut: Krebsgeschehen in Deutschland 2015/2016, 12. Ausgabe 2019.
(2) Villanueva A. N Engl J Med 2019;37;380:1450
(3) Fachinformation Lenvima®, Stand: Mai 2020
(4) Fachinformation Nexavar®, Stand: September 2020
(5) Kudo M et al. Lancet 2018;391:1163-1173
(6) Alsina A et al. J Clin Oncol 2019;37:4_suppl, 371-371
(7) Finn RS et al. J Clin Oncol 2020;38(3):193-202
(8) Yau T et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_9):LBA38
(9) Cheng AL et al. J Hepatol 2020;72:307-319
(10) Faivre S et al. J Hepatol 2020;72(2):342-352
(11) Llovet JM et al. J Clin Oncol 2019;37(15_suppl):TPS4152
(12) Cheng AL et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_9):LBA3
(13) KEYNOTE-937. ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03867084 (Letzter Zugriff: Sep 2020)
(14) Harding JJ et al. J Clin Oncol 2018;36(15_suppl):TPS4146


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