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Medizin

04. Dezember 2018 Grading von CAR-T-Zell-assoziierter Neurotoxizität: Derzeitige Klassifizierungssysteme unzureichend

Die Therapie mit CAR-T-Zellen führt bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) zu einem schnellen und dauerhaften Ansprechen, kann aber auch spezielle Nebenwirkungen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und Neurotoxizität verursachen. Die weltweit durchgeführte JULIET-Studie hatte die Wirksamkeit und Sicherheit der CAR-T-Zell Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) bei Patienten r/r DLBCL evaluiert (1). Eine einarmige Phase-II-Studie untersuchte nun exploratorisch die bei dieser Studie aufgetretene Neurotoxizität (2). Dr. Richard T. Maziarz, Portland, Oregon, USA, stellte die Daten beim ASH-Meeting Anfang Dezember 2018 in Rahmen einer Postersession vor (3). Die Ergebnisse der Untersuchung machen deutlich, dass ein breiterer Konsens bezüglich eines spezifischen Klassifizierungssystems der durch CAR-T-assoziierten Neurotoxizität benötigt wird.

Zur Einstufung der Neurotoxizität werden üblicherweise die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) herangezogen, die jedoch laut Maziarz und Kollegen die Schwere, das zeitliche Auftreten und das Spektrum der CAR-T-induzierten Neurotoxizität nicht adäquat beschreiben. Nach Ansicht der Autoren besteht ein Bedarf an neuen Instrumenten zur Graduierung. Die Arbeitsgruppe CARTOX hat ein neues System zum Grading des CAR-T-Related Encephalopathy Syndrome (CRES) eingeführt (2).

Die Studie von Maziarz suchte nun retrospektiv anhand von Patientendaten der JULIET-Studie nach Übereinstimmungen und Unterschieden zwischen der Klassifizierung anhand CTCAE und einer modifizierten Version des CARTOX-CRES Gradingsystems (mCRES). Die CRES-Modifikation war nötig geworden, weil der CARTOX-10 Fragebogen, der die CRES-Grading-Kriterien erfragt, nicht prospektiv validiert wurde. Das hat zur Folge, dass  mCRES-Grade 1 und 2 nach dem CARTOX-10 Score nicht präzise definiert werden können. Die mCRES-Klassifikation wurde in dieser exploratorischen Studie erstmals für die Einschätzung der CAR-T-assoziierten Neurotoxizität verwendet.

Vier Experten, die  Erfahrung mit verschiedenen CAR-T-Zell-Therapien hatten, untersuchten unabhängig voneinander die Daten und die Neurotoxizitäts-Definitionen der Food and Drug Administration (FDA) anhand der CTCAE und mCRES Systeme. Die auf die CAR-T-Zell-Therapie zurückzuführende Neurotoxizität der Patienten wurde mithilfe der beiden Systeme eingestuft. Kopfschmerzen ohne temporäre Assoziation oder Hinweise auf kognitive Einschränkungen wurden mit 0 klassifiziert. Die Ergebnisse wurden von allen Experten in einem Live-Meeting diskutiert und zusammengeführt. Die Einstufungen wurden auch mit denen der FDA-Zulassung von Tisagenlecleucel verglichen, bei der Neurotoxizität breit definiert wurde als das Auftreten von jeglichen neurologischen oder psychiatrischen unerwünschten Ereignissen nach der CTCAE-Klassifikation (inklusive Angst, Schwindel, Kopfschmerzen, periphere Neuropathien und Schlafstörungen).

Von den 111 Patienten, die bis Dezember 2017 im Rahmen der JULIET-Studie eine Tisagenlecleucel-Infusion erhalten hatten, wurden die 68 Patienten, bei denen nach der FDA-Definition Neurotoxizitäten beobachtet wurden, anhand der beiden Grading-Ssyteme CTCAE und mCRES weiter evaluiert und klassifiziert. Nach dem CTCAE-Klassifizierungssystem wurden 50 (45,0%) Patienten identifiziert, die eine CAR-T-induzierte Neurotoxizität aufwiesen. Bei 34 war die Neurotoxizität von Grad 1/2, bei 11 von Grad 3 und bei 5 von Grad 4. Das mCRES-System identifizierte 19 Patienten (17,1%) mit CAR-T-induzierter Neurotoxizität, davon 5 mit Symptomen von Grad 1/2, 6 mit Symptomen von Grad 3 und 8 Patienten mit Symptomen von Grad 4.

In der Subgruppe der 64 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, identifizierte das CTCAE-System 30 Patienten (46,9%) und das mCRES-System 15 Patienten (23,4%) mit einer Neurotoxizität jeglichen Grades (Grad ≥ 3: CTCAE vs. mCRES: 11 vs. 10). Bei den 47 Patienten ohne CRS identifizierte das CTCAE-System 20 (42,6%) und das mCRES-System 4 Patienten (8,5%) mit Neurotoxizität (Grad ≥ 3: 5 vs. 4). Diese Einstufungen der Experten unterschieden sich auch von denen der FDA, die angab, dass von 106 Patienten, die bis September 2017 Tisagenlecleucel erhalten hatten, bei 62 (58,5%) Neurotoxizitäten beobachtet wurden, davon bei 19 Patienten (17,9%) von Grad ≥ 3.

Als Ergebnis der Untersuchung halten die Autoren fest, dass deutliche Unterschiede hinsichtlich der Einschätzung von Häufigkeit und Schweregrad der Neurotoxizität zwischen der FDA-Klassifikation und den beiden verwendeten Klassifizierungssystemen bestehen. Jedes der Systeme fokussiere auch auf andere Schwerpunkte, der CARTOX-10 beispielsweise auf Enzephalopathie und Delir. „Die Ergebnisse dieser Studie machen klar, dass ein breiterer Konsens hinsichtlich einer spezifischen Gradingsskala für CAR-T-Zell-assoziierte Neurotoxizität notwendig ist“, resümieren die Autoren.

cs

 

Quelle: ASH 2018

Literatur:

(1) Maude SL, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448
(2) Neelapu SS et al. Toxicity management after chimeric antigen receptor T cell therapy: one size does not fit 'ALL'. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:47-62
(3) Maziarz RT et al. Grading of Neurotoxicity in Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (r/r DLBCL) Receiving Tisagenlecleucel Treatment in the JULIET Study. Abstract 4183


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