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Medizin
01. April 2021

Fortschritte in der Therapie des HER2+ Mammakarzinoms mit Trastuzumab deruxtecan

17th St. Gallen International Breast Cancer Conference
Über Fortschritte in der Entwicklung der Antikörper-Drug-Konjugate (ADC) am Beispiel von Trastuzumab deruxtecan (Enhertu®) diskutierten Experten während eines wissenschaftlichen Symposiums im Rahmen der 17th St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021. Die klinischen Daten der DESTINY-Breast01-Studie (1) sprechen für den Einsatz des ADC Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs und fanden Eingang in die neuen „Advanced breast cancer“(ABC)-Guidelines (2). Dort wird T-DXd als Option für Patientinnen mit HER2-positivem metastasierten Brustkrebs empfohlen, die unter Trastuzumab (+Pertuzumab) und T-DM1 progredient geworden sind.
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Rund 15-20% der neu diagnostizierten Patientinnen mit Brustkrebs haben einen HER2-positiven Tumor. Die zielgerichtete Anti-HER2-Therapie konnte ihre Prognose deutlich verbessern. Dennoch ist der medizinische Bedarf an neuen, wirksameren Substanzen im Fall einer Krankheitsprogression, bei Therapieresistenz und bei Hirnmetastasen sehr groß. Ein Problem stellt auch die zunehmende Tumorheterogenität im Krankheitsverlauf dar.

T-DXd ist in Europa für die Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem HER2+ Brustkrebs zugelassen, die bereits zuvor zwei oder mehrere Anti-HER2-Regime erhalten haben. T-DXd ist ein humanisierter anti-HER2 IgG1 monoklonaler Antikörper mit der gleichen Aminosäuresequenz wie Trastuzumab, der über einen Tetrapeptid-basierten Linker mit einem hoch wirksamen Topoisomerase-I-Inhibitor verbunden ist. Als Vorteile von T-DXd nannte Prof. Matthias Peipp, Kiel, das hohe Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis („Drug-Antibody-Ratio“ = DAR) von ca. 8 Inhibitoren pro Antikörper, die kurze Halbwertszeit des Topoisomerasehemmers, der stabile Linker, der erst in der Tumorzelle gespalten wird sowie die Membranpermeabilität des Topoisomerasehemmers. Im Gegensatz zu T-DM1 wirkt Enhertu® auch bei Tumoren mit einer niedrigen HER2-Expression und besitzt aufgrund der Membranpermeabilität des Topoisomerase-I-Inhibitors einen sog. Bystander-Effekt (3-5). Das bedeutet, dass auch HER2-negative benachbarte Tumorzellen in Tumoren mit heterogener HER2-Expression abgetötet werden. Auch bei Tumoren, die gegen T-DM1 resistent sind, erwies sich T-DXd als aktiv (6).

Die Zulassung basiert auf der Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 (1), über die Prof. Rupert Bartsch, Wien, berichtete. Eingeschlossen waren Patientinnen, die mit Trastuzumab und T-DM1 vorbehandelt waren. Sie erzielten mit T-DXd ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 19,4 Monaten bei einer Gesamtansprechrate (ORR) von 61,4%. Das geschätzte mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 24,6 Monaten (7). In der DESTINY-Breast 01-Studie profitierten auch Patienten mit Hirnmetastasen, wie eine Subgruppenanalyse zeigte (8). Diese Wirkung wird jetzt in der laufenden Studie TUXEDO-1 (9) weiter geprüft. Wirksamkeit und Sicherheit von T-DXd bei Patientinnen mit niedriger HER2-Expression wird in den Phase-III-Studien DESTINY-Breast04 und 06 untersucht (10,11). Insgesamt waren die UE gut kontrollierbar. Die interstitielle Lungenerkrankung ist ein substanzspezifisches unerwünschtes Ereignis (UE), das besondere Aufmerksamkeit verdient.

HER2+ Patientinnen mit Tumorresiduen nach neoadjuvanter Therapie und Operation erhalten standardmäßig eine adjuvante Therapie mit T-DM1 und haben trotz des Überlebensvorteils durch diese adjuvante Therapie ein erhöhtes Rezidivrisiko, berichtete Prof. Sibylle Loibl, Neu Isenburg. Die Phase-III-Studie DESTINY-Breast05 (12) untersucht Wirksamkeit und Sicherheit von T-DXd im Vergleich zu T-DM1 im postneoadjuvanten Setting bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs, die nach neoadjuvanter Therapie keine komplette Remission erzielten. Die Ergebnisse werden zeigen, ob sich auch die Prognose bei frühem Brustkrebs mit hohem Risiko durch das neue ADC weiter verbessern lässt.

Die aktualisierten ABC5 Guidelines (2) empfehlen für Patientinnen mit HER2+ metastasiertem Brustkrebs Trastuzumab deruxtecan und den TKI Tucatinib jetzt als Drittlinientherapieoption bei Progress nach Trastuzumab + Pertuzumab und T-DM1, wie Prof. Fatima Cardoso, Lissabon/Portugal, abschließend berichtete.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Virtuelles Symposium: Next-generation antibody-drug conjugates: New hope for HER2. Im Rahmen der 17th St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021. 18. März 2021; Veranstalter: Daiichi Sankyo

Literatur:

(1) Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610–621.
(2) Cardoso F, et al. 5th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;31(12):1623–1649.
(3) Nadal-Serrano M, et al. The Second Generation Antibody–Drug Conjugate SYD985 Overcomes Resistances to T-DM1. Cancers (Basel). 2020;12(3).
(4) Ogitani Y, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5097–5108.
(5) Ogitani Y, et al. Bystander Killing Effect of DS-8201a, A Novel Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Antibody–Drug Conjugate, in Tumors with Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Heterogeneity. Cancer Sci. 2016;107(7):1039–1046.
(6) Tamura K, et al. Single Agent Activity of DS-8201a, A HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Breast Cancer Patients Previously Treated with T-DM1: Phase 1 Dose Escalation. Ann Oncol. 2016;27(6):1–36.
(7) Modi S, et al. Updated Results from DESTINY-Breast01, A Phase 2 Trial of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) in HER2 Positive Metastatic Breast Cancer. Presented at: The 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium Virtual Meeting: December 8–11. 2020.
(8) Jerusalem G, et al. CNS Metastases in HER-Positive Metastatic Breast Cancer Treated with Trastuzuamb Deruxtecan: DESTINY-Breast01 Subgroup Analysis. Presented at: The ESMO Breast Cancer Virtual Meeting; May 23–24, 2020.
(9) Eudract: 2020-000981-41. Phase II Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DX; DS-8201a) in HER2-Positive Breast Cancer Patients with Newly Diagnosed or Progressing Brain Metastases. Available from: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020- 000981-41/AT.
(10) NCT04494425. Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Investigator's Choice Chemotherapy in HER2-low, Hormone Receptor Positive, Metastatic Breast Cancer. Available from: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04494425.
(11) NCT03734029. Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) Versus Investigator's Choice for HER2-low Breast Cancer That Has Spread or Cannot be Surgically Removed DESTINY- Breast04. Available from: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03734029.
(12) NCT04622319. A Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) Versus Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in High-risk HER2-positive Participants With Residual Invasive Breast Cancer Following Neoadjuvant Therapy (DESTINY-Breast05). Available from: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04622319.


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