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Medizin

31. Mai 2020 Fortgeschrittenes TNBC: Chemoimmuntherapie mit Pembrolizumab verlängert PFS bei PD-L1-positiven Tumoren

Die Evidenz für den Einsatz von PD-1-Inhibitoren beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) wächst, v.a. in Kombination mit einer Chemotherapie. Auf dem virtuellen ASCO-Kongress 2020 (ASCO20 Virtual) wurden vielversprechende Ergebnisse der KEYNOTE-355-Studie zur Erstlinientherapie mit Pembrolizumab (KEYTRUDA®) beim fortgeschrittenen TNBC in Kombination mit verschiedenen Chemotherapiepartnern vorgestellt. Der Checkpoint-Inhibitor verlängerte in Kombination mit einer Chemotherapie das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patientinnen mit einem Combined Positive Score (CPS) ≥ 10 signifikant und klinisch relevant, aber auch Patientinnen mit einem geringeren CPS profitierten (1).
Das TNBC, das unter den jährlichen Neudiagnosen etwa 10-15% aller Mammakarzinome ausmacht (2), stellt nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar, weil einerseits Targetstrukturen für zielgerichtete Therapien fehlen und der Tumor andererseits bei lokalem Wiederauftreten und/oder Metastasierung schnell resistent gegenüber einer Chemotherapie wird. Standardtherapie in der metastasierten Situation ist nach wie vor die Chemotherapie, doch aufgrund der erhöhten Mutationsfrequenz im Vergleich zu anderen Subtypen des Mammakarzinoms gilt das TNBC als Kandidat für die Wirksamkeit einer Immuncheckpoint-Blockade.

Pembrolizumab wurde als Monotherapie bereits erfolgreich in verschiedenen Studien beim metastasierten TNBC untersucht, zuletzt in der KEYNOTE-119-Studie, in der sich ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) bei vorbehandelten Patientinnen mit erhöhter PD-L1-Expression in Immun- und Tumorzellen (CPS ≥ 20) abzeichnete (3). Noch vielversprechender scheint die Kombination des PD-1-Inhibitors mit einer Erstlinien-Chemotherapie zu sein. Dies untermauern aktuelle, beim ASCO20 Virtual vorgestellte Daten der KEYNOTE-355-Studie, die Pembrolizumab + nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Gemcitabin/Carboplatin mit Placebo + Chemotherapie bei 847 bisher unbehandelten Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem TNBC verglich.
 
Wie Dr. Javier Cortes, Barcelona, Spanien, in einer Oral Abstract Session berichtete, erhielten die Patientinnen die Therapie Pembrolizumab/Chemotherapie oder Placebo/Chemotherapie in einer 2:1 Randomisierung über bis zu 35 Zyklen von Pembrolizumab oder Placebo oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Krankheitsprogress. Zum Datenschnitt am 11.12.2019 betrug das mediane Follow-up in beiden Armen rund 26 Monate.
 
Bei Patientinnen mit einem CPS ≥ 10 verbesserte die Chemoimmuntherapie das mediane PFS signifikant von 5,6 Monaten unter alleiniger Chemotherapie auf 9,7 Monate (HR=0,65; 95%-KI: 0,49-0,86; p=0,0012). Auch bei Tumoren mit einem CPS ≥ 1 wurde eine Verbesserung des medianen PFS von 5,6 Monate auf 7,6 Monate beobachtet (HR=0,74; 95%-KI: 0,61-0,90; p=0,0014), die aber aufgrund der vordefinierten statistischen Kriterien der Studie die Signifikanzgrenze knapp verfehlte. In der Intention-to-treat-Population wurde das mediane PFS von 5,6 auf 7,5 Monate verlängert (HR=0,82). Der PFS-Vorteil zugunsten der Pembrolizumab-basierten Therapie zeigte sich konsistent über alle vordefinierten Patientinnen-Subgruppen hinweg. Hinsichtlich einer Verbesserung des OS, des zweiten primären Studienendpunkts, werden die Patientinnen weiter nachbeobachtet.

Unter der Chemoimmuntherapie traten bei 68,1% der Patientinnen Nebenwirkungen von Grad 3-5 auf (2 Todesfälle) gegenüber 66,9% unter Chemotherapie + Placebo (0 Todesfälle). Die häufigsten unerwünschten Effekte aller Grade unter Pembrolizumab/Chemotherapie bzw. Placebo/Chemotherapie waren Anämie (48,9% vs. 45,9%), Neutropenie (41,1% vs. 38,1%) und Nausea (39,3% vs. 40,9%). Immunvermittelte Nebenwirkungen von Grad 3-4 und Infusionsreaktionen wurden bei 5,5% der Patientinnen im Chemoimmuntherapie-Arm dokumentiert. Neue Sicherheitssignale ergaben sich nicht.

Für Cortes zeigen die aktuellen Studiendaten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung der progressionsfreien Zeit bei Frauen mit metastasierenden TNBC und CPS ≥ 10 unter einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab/Chemotherapie, einhergehend mit einer Senkung des Progressions- und Sterberisikos um 35%. Insgesamt sieht Cortes unter der Chemoimmuntherapie „einen Trend zu einer verbesserten Wirksamkeit bei PD-L1-Anreicherung“, der sich im Hinblick auf das PFS auch bereits bei CPS ≥ 1-Tumoren zeigt. Für ihn sprechen die aktuellen Daten dafür, dass die Addition von Pembrolizumab zur Erstlinien-Standardchemotherapie beim TNBC zukünftig eine bedeutende Rolle spielen könnte.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ASCO20 Virtual

Literatur:

(1) Cortes J et al. KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. ASCO20 Virtual, Abstract 1000 und Oral Presentation.
(2) Gluz O et al. Ann Oncol 2009;20:1913-27.
(3) Cortes J et al. ESMO 2019; Abstract LBA21.


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