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Medizin

11. Mai 2017 Fortgeschrittenes NSCLC mit BRAF-V600-Mutation: Dabrafenib + Trametinib zeigt Gesamtansprechrate von > 60%

Mit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) steht seit April 2017 für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer BRAF-V600-Mutation die erste zielgerichtete Therapieoption zur Verfügung (1,2). Mit dieser Kombinationstherapie wurde eine hohe Gesamtansprechrate (ORR) erreicht (1,2,3,4).
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In einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit drei Kohorten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib untersucht. In diese Studie wurden Patienten mit NSCLC im Stadium IV mit einer BRAF-V600E-Mutation eingeschlossen, darunter 36 zuvor unbehandelte Patienten und 57 zuvor mittels Chemotherapie behandelte Patienten. Primärer Endpunkt war die ORR unter Berücksichtigung der „Response Evaluation Criteria In Solid Tumors“ (RECIST 1.1), beurteilt durch den Prüfarzt (1,2,3). Als sekundäre Endpunkte wurden die Dauer des Ansprechens (DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) sowie Sicherheit und Populationspharmakokinetik geprüft. ORR, DoR und PFS wurden im Rahmen der Sensitivitätsanalyse auch durch ein unabhängiges Bewertungsgremium (IRC) beurteilt (1,2,3). Der primäre Endpunkt (ORR) betrug in der Erstlinienpopulation 61,1% (95%-Konfidenzintervall (KI): 43,5%-76,9%) und in der vorbehandelten Population 66,7% (95%-KI: 52,9%-78,6%). Die Ergebnisse der ORR nach Bewertung des IRC waren konsistent mit der Einschätzung der Prüfärzte. Das Ansprechen war stabil mit einer medianen DoR von 9,8 Monaten (95%-KI: 6,9-16,0) in der vorbehandelten Population (1,2). In der Erstlinienpopulation hatten 68% der Patienten nach 9 Monaten keinen Progress erfahren. Die mediane DoR und das PFS waren noch nicht abschätzbar. Die vorläufigen Werte zum Gesamtüberleben betragen 24,6 Monate (95%-KI: 11,7-NE*) für die unbehandelte und 18,2 Monate (95%-KI: 14,3-NE) für die vorbehandelte Kohorte (1,2). Die Ereignisrate für die Berechnung des OS der Erstlinienkohorte war 28%, der festgelegte Medianwert ist folglich noch nicht ausgereift. Die Wirksamkeit der Kombination mit Dabrafenib und Trametinib war im indirekten Vergleich mit der Dabrafenib-Monotherapie in Kohorte A überlegen (1,2).

Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie gut handhabbar

Die unter der Behandlung mit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib auftretenden Nebenwirkungen entsprachen dem etablierten Verträglichkeitsprofil (1,2). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie, die in der Studie bei mindestens 20% der Patienten auftraten, waren Pyrexie (Fieber), Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, verminderter Appetit, Asthenie, trockene Haut, peripheres Ödem, Schüttelfrost, Hautausschlag und Husten (4). Im Allgemeinen konnten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Toxizitäten mit Dosisanpassungen und anderen therapeutischen Maßnahmen, wie sie in den Fachinformationen (1,2) angegeben sind, gut beherrscht werden.

Prof. Dr. med. Jürgen Wolf, Leiter des Schwerpunkts Lungenkrebs der Klinik I für Innere Medizin im Centrum für Integrierte Onkologie am Universitätsklinikum Köln, stimmen die Studienerkenntnisse zuversichtlich: „Die vorliegenden Ergebnisse zur Behandlung des BRAF-V600-positiven, fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit der zielgerichteten Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib markieren einen relevanten Fortschritt in unserem Bestreben nach kontinuierlicher Verbesserung der systemischen Therapie des Lungenkarzinoms.“

*  NE: Not Evaluable (nicht auswertbar)

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Fachinformation Tafinlar® 50 mg, 75 mg Hartkapseln.
(2) Fachinformation Mekinist® Filmtabletten.
(3) A phase II study of the BRAF inhibitor dabrafenib as a single agent and in combination with the MEK inhibitor trametinib in subjects with BRAF V600E mutation positive metastatic (stage IV) non-small cell lung cancer. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01336634. Letzter Zugriff: 12.04.2017.
(4) Planchard D, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17:984-993.


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