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Medizin

26. September 2020 Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib

Bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom, die nach einer PD-(L)1-Inhibition – alleine oder in Kombination mit einer CTLA-4-Inhibition –  einen Progress erlitten haben, führt eine Kombinationsbehandlung mit  dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) und dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Lenvatinib zu einer vielversprechenden Antitumoraktivität. Das sind die ersten Ergebnisse einer Phase-II-Studie, die Dr. Ana Arance, Barcelona, Spanien, im Rahmen des virtuellen ESMO-Kongresses 2020 präsentierte (1).
Für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-basierten Behandlung besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Es gilt, die Resistenz gegen die Immuntherapie durch eine intelligente Folgetherapie bestmöglich zu überwinden. Aktuelle Studiendaten legen nahe, dass dies durch eine Kombination aus einem Checkpoint-Inhibitor und einem geeigneten TKI gelingen könnte, im Sinne einer "Next Generation Krebs-Immuntherapie", wie Arance konstatierte.

Geeignet erscheint beispielsweise die Kombination aus Pembrolizumab und dem potenten Multikinase-Inhibitor Lenvatinib, der die Targets VEGFR-1-3, FGFR 1-4, PDGFRα, KIT und RET adressiert und damit die Angiogenese, die Zellproliferation und die Immunmodulation gleichermaßen inhibiert (2). Speziell durch die duale VEGFR- und FGFR-Inhibition könnte der TKI den immunstimulatorischen Status des Tumor-Microenvironments erhöhen und somit dazu beitragen, die Resistenz gegen die Immuntherapie zu überwinden (3). Eine Phase-Ib/II-Studie hatte bereits gezeigt, dass durch den gemeinsamen Einsatz von Pembrolizumab und Lenvatinib bei Patienten mit metastasiertem Melanom und mind. 2 Vortherapien eine objektive Ansprechrate (ORR) von annähernd 50% erreichbar ist (4).

Die initialen Ergebnisse der Phase-II-Studie LEAP-004, die Frau Arance beim virtuellen ESMO-Kongress 2020 vorstellte, untermauern die gute Wirksamkeit der Kombination nun auf einer breiteren Datenbasis. In die Studie wurden 103 Patienten mit unresezierbarem Melanom im Stadium III oder metastasiertem Melanom aufgenommen, die binnen 12 Wochen nach einer einen Anti-PD-(L)1-Immuntherapie einen Progress erlitten hatten.
Die Patienten wurden mit der Kombination aus Pembrolizumab (200 mg i. v. q3w) für maximal 35 Zyklen und Lenvatinib (20 mg oral qd) bis zum Progress oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Primärer Studienendpunkt war die ORR nach RECIST v1.1, ermittelt durch ein unabhängiges zentrales Review-Komitee (BICR); wichtige sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1, ermittelt via  verblindetem unabhängigen zentralen Review (BICR) sowie das Gesamtüberleben (OS).

Nach einem medianen Follow-up von 12,0 Monaten (Datenschnitt 10. Juni 2020) hatten 74,8% der Patienten die Behandlung inzwischen abgesetzt, meist wegen Progression. 23 Patienten (22,3%) wurden nach wie vor mit der Kombination behandelt, ein weiterer Patient hatte nur Pembrolizumab abgesetzt und 2 ausschließlich Lenvatinib. 55,3% der Patienten im Alter von median 63 Jahren wiesen erhöhte LDH-Werte auf (LDH > ULN (upper limit of normal); 20,4% ≥ 2 x ULN), 36,9% hatten eine BRAF-V600-Mutation und etwa zwei Drittel (64,1%) wiesen einen positiven PD-L1-Status auf. 61,2% der Patienten hatten im Vorfeld mind. zwei Vortherapien erhalten; 31,0% waren vorab mit einer BRAF- ± MEK-Inhibition behandelt worden und 28,2% mit einer kombinierten PD-(L)1- + CTLA-4-Inhibition.

Die ORR nach RECIST v1.1, ermittelt via BICR, betrug 21,4%. Mit 1,9% kompletten und 19,4% partiellen Remissionen sowie 43,7% Krankheitsstabilisierungen wurde eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 65,0% erreicht. Die mediane DOR betrug 6,3 Monate mit einer geschätzten 6-Monats-Rate von 72,6% (1). Das Ansprechen derjenigen Patienten, die im Vorfeld eine duale Immuntherapie aus PD-(L)1- und CTLA-4-Inhibitor erhalten hatten, war mit einer ORR von 31,0% im Vergleich zur Gesamtpopulation (21,4%) oder im Vergleich zu Patienten, die keine duale Immuntherapie erhalten hatten (17,6%), besonders hoch. Das mediane PFS in der Gesamtpopulation betrug 4,2 Monate (geschätztes 6-Monats-PFS 41,7% und 9-Monats-PFS 26,2%), das mediane OS 13,9 Monate (6-Monats-OS 77,3% und 9-Monats-OS 65,4%) – bemerkenswert gute Werte angesichts der fortgeschrittenen Krankheitssituation der Patienten und der bestehenden  Resistenz gegenüber der vorangegangenen Immuntherapie.

Wie Arance berichtete, traten bei 44,7% der Patienten behandlungsassoziierte Nebenwirkungen ab Grad 3 auf, die bei 8 Patienten zum Therapieabbruch und bei einem Patienten zum Tode führten. Bluthochdruck war die mit Abstand häufigste Nebenwirkung. Die mediane Dauer der Behandlung mit Lenvatinib betrug 6,0 Monate, die mit Pembrolizumab 5,5 Monate. Das Sicherheitsprofil der Kombination war konsistent mit früheren Studien, neue Sicherheitssignale traten nicht auf.

Arances Fazit: Die ersten Studienergebnisse für die Kombination Pembrolizumab + Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit Progress nach einer PD-(L)1-Inhibition – alleine oder in Kombination mit einer CTLA-4-Inhibition – sind ermutigend, insbesondere deshalb, weil in diese Studie Patienten mit ungünstiger Prognose eingeschlossen wurden. "Die Daten unterstützen Lenvatinib plus Pembrolizumab als potenzielles Behandlungsschema für diese Patientenpopulation mit hohem Medical Need", so die spanische Onkologin.

Dr. Claudia Schöllmann

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Arance A et al. Lenvatinib plus pembrolizumafor advanced melanoma that progressed on a PD-1 or PD-L1 inhibitor: Initial results of LEAP-004. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract LBA44 und Vortrag im Rahmen der Session “Proffered Paper – Melanoma and Other Skin Tumours”
(2) Okamoto K. ACS Med Chem Lett 2015; 6: 89-94
(3) Kato Y et al. PLoS One 2019; 14: e0212513
(4) Taylor MH et al. Annual Meeting der Society of Immunotherapy of Cancer; 7.-11. November 2018, Washington DC, USA, Poster P391


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ESMO Virtual Congress 2020
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