17. Dezember 2020 Fortgeschrittenes Leberzellkarzinom: Signifikante Überlegenheit des progressionsfreien Überlebens von Cabozantinib vs. Ramucirumab

Zur REACH-2-Studie lagen populationsbasierte Statistiken von Patienten mit hohen Alpha-Fetoprotein(AFP)-Konzentrationen vor; für die CELESTIAL-Studie waren individuelle Patientendaten (IPD) verfügbar.  Für die Gegenüberstellung mit REACH-2 wurde die Population von CELESTIAL auf bestimmte Patienten eingegrenzt. Diese hatten Cabozantinib als Zweilinientherapie nach einer vorangegangenen Behandlung mit Sorafenib erhalten und wiesen zu Studienbeginn AFP-Serumwerte von ≥ 400ng/ml auf (1). Nach Matching und Adjustierung waren die Ausgangsmerkmale zwischen den Studienpopulationen gleichmäßig verteilt.  Aus der  Studie CELESTIAL wurden 105 Patienten in die Analyse aufgenommen und 292 Patienten stammten  aus der REACH-2-Studie. Mittels gewichteter Kaplan-Meier(KM)-Kurven und parametrischer Modellierung wurden die Matching-adjustierten Populationen aus den Studien CELESTIAL und REACH-2 hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS), des progressionsfreien Überlebens (PFS) sowie der Raten von unter der  Behandlung  auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs)  und Behandlungsabbrüchen aufgrund von TEAEs verglichen (1).

Signifikante Verlängerung des medianen PFS

Die MAIC-Analyse ergab, dass Cabozantinib das mediane PFS bei den untersuchten HCC-Patienten gegenüber Ramucirumab um weitere 2,7 Monate   signifikant verlängert. Die gewichteten KM-Schätzwerte (95-%-KI) betrugen 5,5 Monate  (4,6-7,4)  im  Vergleich  zu  2,8 Monaten (2,7-4,1)  (p=0,016). Betrachtet man das OS, lagen die KM-Schätzwerte der Matching-adjustierten Populationen bei 10,6 (9,5-17,3) Monaten für Cabozantinib gegenüber 8,7 (7,3-10,8) Monaten für Ramucirumab (p=0,104). Unter Ramucirumab kam es seltener zu Hypertonie (alle Grade), erhöhten Aspartataminotransferase (AST)-Werten (Grad 3/4) und Fatigue (Grad 3/4) als unter Cabozantinib. Die Abbruchraten aufgrund von TEAEs waren in beiden Gruppen  vergleichbar (1). Für die jeweiligen Placebogruppen gab es keine signifikanten Unterschiede bei den Schätzwerten für OS oder PFS. Dies legt nahe, dass durch  Matching und Adjustierung etwaige effektmodifizierende Abweichungen zwischen den Populationen der Studien CELESTIAL und REACH-2 erfolgreich reduziert werden konnten (HR (95-%-KI): PFS, 0,94 (0,66-1,33), p=0,713); OS, 1,05 (0,65-1,68), p=0,854) (1).

Hoher medizinischer Bedarf

„Für Patienten mit einem fortgeschrittenen Leberzellkarzinom stehen derzeit nur wenige Möglichkeiten zur Verfügung, um das Überleben zu verlängern. Folglich besteht ein großer Bedarf an neuen Therapieoptionen“, erklärte Dr. Marino Venerito von der Universitätsklinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie der Otto-von-Guericke-Universität in Magdeburg, der die MAIC-Analyse in Form eines Posters beim AASLD-Kongress vorstellte. „Mithilfe der MAIC-Analyse lässt sich die Wirksamkeit dieser wichtigen Zweitlinientherapien bei fortgeschrittenem Leberzellkarzinom vergleichen, ohne dass direkte Evidenz aus Studien vorliegt. Das kann bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein.“ Zwar  können  MAIC-Analysen einen direkten  Vergleich im  Rahmen randomisierter klinischer  Studien nicht ersetzen, die Methode stellt jedoch ein anerkanntes Hilfsmittel für indirekte  Vergleiche  zwischen klinischen Studien mit heterogenen Patientenpopulationen, aber vergleichbaren Designs und Endpunkten dar. Dies kann die  Entscheidungsfindung in der Klinik erleichtern, wenn keine vergleichende Evidenz aus Studien verfügbar ist (1-3). „MAIC-Analysen finden routinemäßig  Anwendung, um die Wirksamkeit von Therapien zu vergleichen und ökonomische Bewertungen im Rahmen von HTA (Health Technology Assessment)-Berichten vorzunehmen. Die Ergebnisse gehen auch in klinische Leitlinien ein. Das Potenzial dieser Analysen, fundierte klinische Entscheidungen auch ohne direkte Vergleichsdaten treffen zu können, hat man sich bereits bei einer Reihe von Krebsarten,  u.a.  beim  Leberzellkarzinom, zu Nutzen gemacht. Diese  MAIC spricht für den Einsatz von Cabozantinib bei Patienten mit Leberzellkarzinom, die eine schlechte Prognose haben“, so Florence Marteau, Ipsen.

Weitere Studien notwendig

„Ein Matching-adjustierter indirekter Vergleich ist ein sehr nützliches Hilfsmittel bei der Zweitlinientherapie des Leberzellkarzinoms, da in diesem Bereich  die aktuelle Evidenz überwiegend auf Placebo-kontrollierten Studien beruht. Die Daten der MAIC-Analyse für Cabozantinib versus Ramucirumab sind kein Ersatz für evidenzbasierte prospektive klinische Studien. Gleichwohl liefern sie Ärzten zeitnah neue Erkenntnisse, um die Wirksamkeit aktueller Behandlungsansätze vergleichen zu können.“