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Medizin
13. April 2021

Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom: Verbessertes PFS unter Pembrolizumab + Lenvatinib

MSD und Eisai zeigten erstmals neue Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-775/Studie 309 bei der virtuellen Jahrestagung 2021 der Society of Gynecologic Oncology (SGO) zu Krebserkrankungen bei Frauen. In der Studie wurde die Kombination von dem Anti-PD-1 Antikörper Pembrolizumab, der Anti-PD-1 Therapie von MSD, plus Lenvatinib, dem oral verfügbaren Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor von Eisai untersucht zur Behandlung bestimmter Patientinnen mit fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom nach einer vorherigen platinbasierten Therapie, unabhängig vom Therapiesetting.
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Die Studie erreichte die dualen primären Endpunkte des progressionsfreien Überlebens (PFS), das durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Begutachtung (BICR) gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) bewertet wurde, und des Gesamtüberlebens (S) in der Gesamtpopulation (Patientinnen mit profizienter Mismatch-Reparatur, pMMR) und Patientinnen mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (mismatch repair deficient, dMMR) und in der pMMR-Subgruppe. Auch der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt der objektiven Ansprechrate (ORR), bewertet mittels BICR gemäß RECIST v1.1, wurde in der Gesamtpopulation und der pMMR-Subgruppe erreicht. Das mediane Follow-up betrug 11,4 Monate sowohl für die Gesamtpopulation als auch für die pMMR-Subgruppe. Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung beim PFS wurde in der Gesamtpopulation gesehen, in der Pembrolizumab plus Lenvatinib (n=411) das Progressions- oder Sterberisiko um 44% reduzierte (HR=0,56; 95%-KI: 0,47–0,66; p < 0,0001), bei einem medianen PFS von 7,2 Monaten (95%-KI: 5,7–7,6; Anzahl der Ereignisse=281) gegenüber 3,8 Monaten (95%-KI: 3,6-4,2; Anzahl der Ereignisse=286) für Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten (Behandlung nach Wahl des Arztes mit Doxorubicin oder Paclitaxel; n=416). Darüber hinaus wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung beim OS in der Gesamtpopulation gesehen, in der Pembrolizumab plus Lenvatinib das Sterberisiko um 38% reduzierte (HR=0,62; 95%-KI: 0,51–0,75; p < 0,0001), bei einem medianen OS von 18,3 Monaten (95%-KI: 15,2–20,5; Anzahl der Ereignisse=188) gegenüber 11,4 Monaten (95%-KI: 10,5–12,9; Anzahl der Ereignisse=245) für Patientinnen, die eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes erhielten. Das Sicherheitsprofil der Kombination von Pembrolizumab plus Lenvatinib entsprach im Allgemeinen den bekannten Sicherheitsprofilen der Einzelsubstanzen.
 

Reduktion des Sterberisikos

„Patientinnen, bei denen ein Endometriumkarzinom – die häufigste gynäkologische Krebserkrankung in den USA – diagnostiziert wird, sind mit niedrigen Überlebensraten konfrontiert, wenn die Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt wird oder bei einem Tumorrezidiv. Das gilt insbesondere dann, wenn die Krankheit nach einer vorherigen platinbasierten Therapie fortschreitet und nicht für eine kurative Operation oder Bestrahlung in Frage kommt“, sagte Dr. Vicky Makker, Principal Investigator und Medical Oncologist am Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Mit einer Reduzierung des Sterberisikos um 38% unabhängig vom Mismatch-Reparatur-Status verbesserte Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib in der Gesamtpopulation mit fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom das Gesamtüberleben signifikant im Vergleich zur Chemotherapie. Dies ist sehr ermutigend, da dieser Behandlungsarm eine Studienpopulation umfasste, für die sich die Fachwelt der gynäkologischen Onkologie dringend mehr Daten wünscht.“
 

Mediane Ansprechdauer

In der Gesamtpopulation betrug der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt der ORR 31,9% (95%-KI: 27,4–36,6) bei Patientinnen unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib mit einer Rate für das komplette Ansprechen (CR) von 6,6% und einer Rate für das partielle Ansprechen (PR) von 25,3%. Im Vergleich dazu hatten Patientinnen, die eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes erhielten, eine ORR von 14,7% (95%-KI: 11,4–18,4) mit einer CR-Rate von 2,6% und einer PR-Rate von 12,0% (Differenz bei der ORR gegenüber der Chemotherapie nach Wahl des Arztes: 17,2 Prozentpunkte; p < 0,0001). Bei den Patientinnen, die auf die Behandlung ansprachen, betrug die mediane Ansprechdauer (DOR) 14,4 Monate (Spanne: 1,6–23,7) unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib gegenüber 5,7 Monaten (Spanne: 0,0–24,2) unter einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes.
 

Progressionsrisiko reduziert

Die Ergebnisse waren in der Gesamtpopulation und der pMMR-Subgruppe ähnlich. In der pMMR-Subgruppe reduzierte Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib das Progressions- oder Sterberisiko um 40% (HR=0,60; 95%-KI: 0,50–0,72; p < 0,0001), bei einem medianen PFS von 6,6 Monaten (95%-KI: 5,6–7,4; Anzahl der Ereignisse=247) gegenüber 3,8 Monaten (95%-KI: 3,6–5,0; Anzahl der Ereignisse=238) für Patientinnen, die eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes erhielten. Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib reduzierte das Sterberisiko in der pMMR-Subgruppe um 32% (HR=0,68; 95%-KI: 0,56–0,84; p=0,0001), bei einem medianen OS von 17,4 Monaten (95%-KI: 14,2–19,9; Anzahl der Ereignisse=165) gegenüber 12,0 Monaten (95%-KI: 10,8–13,3; Anzahl der Ereignisse=203) für Patientinnen, die eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes erhielten. Der sekundäre Endpunkt der ORR betrug in der pMMR-Subgruppe 30,3% (95%-KI: 25,5–35,5) mit einer CR-Rate von 5,2% und einer PR-Rate von 25,1% bei Patientinnen unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib gegenüber 15,1% (95%-KI: 11,5–19,3) mit einer CR-Rate von 2,6% und einer PR-Rate von 12,5% für Patientinnen, die eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes erhielten (Differenz bei der ORR gegenüber der Chemotherapie nach Wahl des Arztes: 15,2 Prozentpunkte; p < 0,0001). Bei den Patientinnen in der pMMR-Subgruppe, die auf die Behandlung ansprachen, betrug die mediane DOR 9,2 Monate (Spanne: 1,6–23,7) unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib gegenüber 5,7 Monaten (Spanne: 0,0–24,2) unter einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes.
 

UEs unter Pembrolizumab

In der Gesamtpopulation führten Nebenwirkungen (TEAEs) jeglichen Schweregrades im Behandlungsarm von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=406) bei 18,7% zum Absetzen von Pembrolizumab, bei 30,8% zum Absetzen von Lenvatinib und bei 14,0% zum Absetzen beider Medikamente. Im Behandlungsarm mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n=388), führten TEAEs jeglichen Schweregrades bei 8,0% der Patientinnen zum Absetzen der Chemotherapie. TEAEs jeglicher Ursache vom Schweregrad 5 traten bei 5,7% der Patientinnen unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib auf und bei 4,9% der Patientinnen, die eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes erhielten. TEAEs vom Schweregrad ≥ 3 traten bei 88,9% der Patientinnen unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib auf und bei 72,7% der Patientinnen, die eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes erhielten. Die häufigsten TEAEs jeglichen Schweregrades, die bei mindestens 25% der Patientinnen im Behandlungsarm unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib auftraten, waren: Hypertonie (64,0%), Hypothyreose (57,4%), Durchfall (54,2%), Übelkeit (49,5%), verminderter Appetit (44,8%), Erbrechen (36,7%), Gewichtsabnahme (34,0%), Fatigue/Abgeschlagenheit (33,0%), Arthralgie (30,5%), Proteinurie (28,8%), Anämie (26,1%), Obstipation (25,9%) und Harnwegsinfekt (25,6%). Im Behandlungsarm unter Chemotherapie nach Wahl des Arztes umfassten die häufigsten TEAEs jeglichen Schweregrades, die bei mindestens 25% der Patientinnen auftraten: Anämie (48,7%), Übelkeit (46,1%), Neutropenie (33,8%), Alopezie (30,9%) und Fatigue/Abgeschlagenheit (27,6%). Die mediane Behandlungsdauer betrug 231 Tage (Spanne: 1–817) unter Pembrolizumab in Kombination und 104,5 Tage (Spanne: 1–785) unter Behandlung nach Wahl des Arztes.

Quelle: MSD


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