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Medizin

09. Dezember 2019 Fortgeschrittene systemische Mastozytose: Verhältnis von RNA- und DNA-basierten quantitativen KIT D816V-Mutationsanalysen prognostisch relevant

Bei fast allen Patienten mit systemischer Mastozytose (SM) liegen aktivierende Mutationen im KIT-Gen, üblicherweise KIT D816V, vor. Nun fanden Forscher der Universitätskliniken Mannheim und Heidelberg heraus, dass sich bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung quantitative KIT D816V-Mutationsanalysen auf RNA- und DNA-Basis unterscheiden und das Verhältnis zwischen beiden eine Aussage über die Aggressivität der Erkrankung und die Prognose der Patienten erlaubt. Die Daten wurden im Rahmen der 61. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, Florida, USA, als Poster vorgestellt (1).
Die systemische Mastozytose (SM) ist eine klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle mit einem breiten klinischen und morphologischen Erscheinungsbild. Charakteristisch ist die Expansion klonaler Mastzellen und ihre anschließende Infiltration ins Knochenmark und verschiedene Organsysteme. Die dadurch ausgelösten Organschäden sind bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (advSM) besonders ausgeprägt und gehen mit einer schweren, sehr heterogenen Symptomatik und einem hohen Leidensdruck für die Patienten einher.

Molekulare Voraussetzung für die Entstehung einer SM sind aktivierende Mutationen im KIT-Gen, die mit einer konstitutiven, vom Zytokin Stammzellfaktor (SCF) unabhängigen Aktivierung der KIT-Rezeptortyrosinkinase einhergehen. Mehr als 90% der Patienten mit SM sind von diesen aktivierenden Mutationen im KIT-Gen (meist KIT D816V) betroffen – was gleichzeitig die Rationale dafür darstellt, dass die Erkrankung einer Behandlung mit dem potenten Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt®), der auch die KIT-Tyrosinkinase adressiert, zugänglich ist. Eine Reduktion der auf RNA-Basis bestimmten exprimierten KIT D816V-Allellast (EAB) um mindestens 25% nach 6 Monaten gilt als günstiger Marker für ein verbessertes Überleben von advSM-Patienten unter einer Therapie mit Midostaurin.

Eine Arbeitsgruppe um PD Dr. Mohamad Jawhar, Mannheim, versuchte herauszufinden, ob sich RNA- und DNA-basierte quantitative KIT D816V Mutationsanalysen unterscheiden und ob es Unterschiede zwischen Patienten mit advSM und indolenten Formen der SM (ISM) gibt. Die Wissenschaftler untersuchten daher Blutproben von 161 SM-Patienten, davon 40 mit ISM und 121 mit advSM, und analysierten sie auf Basis der RNA-basierten KIT D816V-Allellast (EAB) und der DNA-basierten Bestimmung der KIT D816V-Varianten Allelfrequenz (VAF).

Während bei ISM-Patienten EAB und VAF eine enge lineare Beziehung zeigten (Korrelation (r) 0,91, Determinationskoeffizienten (R2) 0,84), war dies bei advSM-Patienten nicht der Fall (r=0,71; R2=0,5). Daraufhin unterteilten die Forscher die Gruppe der advSM-Patienten weiter in eine Kohorte A mit einem EAB/VAF-Verhältnis ≤ 2 (37%) und einer Kohorte B mit einem EAB/VAF-Verhältnis >2 (63%). Dabei zeigte sich, dass Patienten der Kohorte A im Vergleich zu Kohorte B höhere mediane Hämoglobinspiegel (p=0,006), einen niedrigeren Prozentsatz an Patienten mit Hämoglobinwerten < 10g/dl (p=0,02), einen niedrigeren medianen Monozytenspiegel (p=0,01), niedrigere mediane Level der alkalischen Phosphatase (p=0,03) sowie eine geringere Anzahl von Patienten mit einem molekularen Hochrisikoprofil (p=0,02) aufwiesen. Darüber hinaus zeigten Patienten der Kohorte A im Vergleich zur Kohorte B ein signifikant besseres Gesamtüberleben (medianes OS: 12,9 vs. 3,3 Jahre; HR=2,1; 95%-KI: 1,2-3,5; p=0,005).

Die Autoren schließen aus den Daten, dass advSM-Patienten mit einem EAB/VAF-Verhältnis > 2 im Vergleich zu Patienten mit einer EAB/VAF ≤ 2- einen aggressiven Phänotyp und ein schlechteres Überleben aufweisen. Sie empfehlen daher, bei advSM-Patienten KIT D816V EAB und VAF routinemäßig zu bestimmen, um über diese Marker Hinweise auf die Aggressivität der Erkrankung und die zu erwartende Prognose zu erhalten.
 

Dr. Claudia Schöllmann

Quelle: ASH 2019

Literatur:

(1) Jawhar M et al. Comparison of RNA-Based Versus DNA-Based Quantitative KIT D816V Mutation Analysis Reveals Significant Disparity in Patients with Advanced Systemic Mastocytosis. Poster im Rahmen der 61. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2019, 7. Dezember 2019; Abstract 2955


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