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Medizin
03. Dezember 2012

Follikuläres Lymphom/ Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom: Rituximab - dynamische Weiterentwicklung der Behandlungskonzepte

Der monoklonale Antikörper Rituximab (MabThera®) hat die Therapieregime bei malignen Lymphomen revolutioniert. Ein Beispiel hierfür ist das follikuläre Lymphom, bei dem durch eine Erhaltungstherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper das progressionsfreie Überleben erheblich verbessert wurde und das Risiko, ein Rezidiv zu erleiden, nahezu halbiert wird. Ein weiteres Beispiel stellt das diffus großzellige B-Zell-Lymphom dar, bei dem der Antikörper ebenfalls die Überlebenschancen nachhaltig verbessert hat. Bei diesen Lymphomen ist dank Rituximab die Heilung der Patienten zu einem realistischen Therapieziel geworden. Die Rituximab-Behandlungskonzepte bei den malignen Lymphomen werden zudem dynamisch weiterentwickelt und differenziert auf die Situation der Patienten-Subgruppen zugeschnitten. Ziel ist, weitere Behandlungsfortschritte für die Patienten zu erreichen, wie bei der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Stuttgart deutlich wurde.

Die Bedeutung des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab für die Therapie maligner Lymphome stellt sich auch eindrücklich dar, wenn in wissenschaftlichen Vorträgen inzwischen ganz selbstverständlich von neuen Behandlungskonzepten in der „Rituximab-Ära“ die Rede ist. MabThera ist durch die beeindruckende Verbesserung der Therapieerfolge international empfohlener Standard (1, 2, 3, 4) bei der Behandlung des follikulären Lymphoms wie auch des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL).

Follikuläres Lymphom: Signifikant länger tumorfrei

Eindrucksvoll zeigt sich dies beim follikulären Lymphom, bei dem sich die Prognose der Patienten in den vergangenen Jahren durch Rituximab deutlich verbessert hat. Als Induktion werden acht Zyklen Rituximab (375 mg/m2) sowie sechs bis acht Zyklen einer Chemotherapie innerhalb eines halben Jahres verabreicht. Im Anschluss erfolgt eine Erhaltungstherapie mit MabThera, ebenfalls mit 375 mg/m2 alle zwei Monate über zwei Jahre. Durch dieses Behandlungskonzept konnte, so Prof. Dr. Michael Herold, Erfurt, entsprechend der Daten der PRIMA-Studie (5) eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) erreicht werden. So stieg das 3-Jahres-PFS bei Patienten, die nach erfolgreicher Rituximab-haltiger Induktionsbehandlung mit einer kompletten (CR) oder einer partiellen Remission (PR) reagierten und Rituximab als Erhaltungstherapie bekamen, signifikant von 57,6 auf 74,9%. „Damit wird das Progressionsrisiko durch den Antikörper um 50% reduziert“, berichtete der Mediziner in Stuttgart. Die Vorteile der Behandlung waren in allen Patientensubgruppen unabhängig vom Alter, dem Schweregrad der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Induktionstherapie signifikant.

Es wurde, erläuterte Herold, außerdem gesehen, dass im Verlauf der Erhaltungstherapie partielle Remissionen in komplette Remissionen überführt werden, also die Remissionsqualität durch die kontinuierliche Gabe des Antikörpers verbessert wird. Entsprechend der Empfehlungen in internationalen Leitlinien (1, 2, 3) ist die Rituximab-Erhaltungstherapie inzwischen Standard bei der Erstlinien-Behandlung des follikulären Lymphoms.

Erste positive Daten für weitere Behandlungsfortschritte zeigt der neue Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (GA101), der eine deutlich höhere direkt vermittelte Apoptoserate als Rituximab aufweist und von dem sich die Experten eine noch bessere klinische Wirksamkeit versprechen. Obinutuzumab wird derzeit in einer offenen randomisierten Head-to-Head-Studie mit Rituximab in der Erhaltungstherapie des follikulären Lymphoms erprobt (6). Erste Ergebnisse sind laut Herold ermutigend: Die Ansprechrate liegt mit 44,6% deutlich höher als mit MabThera (33,3%). Auch bei der CR-Rate zeigt Obinutuzumab mit 12,2 gegenüber 5,3% mit Rituximab vielversprechende Werte.

Follikuläres Lymphom - Ist „Watch and Wait“ passé?

Aufgrund des hohen therapeutischen Potenzials von MabThera beim follikulären Lymphom ist es laut Professor Dr. Matthias Rummel, Gießen, auch angebracht, die bislang übliche Strategie des „Watch and Wait“ bei asymptomatischen Patienten zu überdenken. So belegten Studiendaten, dass durch eine frühzeitige Behandlung mit Rituximab auch bei diesen Patienten das progressionsfreie Überleben und damit die Zeit, bis eine Chemotherapie notwendig wird, signifikant hinausgezögert werden könne (7). Derzeit bestehe nach Rummel eine klare Indikation für die Gabe von MabThera bei Patienten mit hoher Tumorlast, rascher Progression und Krankheitssymptomen. Ansonsten sei die Frage des „Watch and Wait“ jedoch noch offen. Ob mit einer MabThera-Behandlung im frühen Krankheitsstadium möglicherweise eine Verbesserung des Gesamtüberlebens der Patienten erreicht werden könne, sei ebenso zu prüfen wie auch die Frage, ob eine solche frühe Therapie eventuell Einfluss auf das Ansprechen und die Dauer der Response einer Folgebehandlung habe.

Dass MabThera eine sichere Therapieoption darstellt, zeigen unter anderem die Daten der MAXIMA-Studie (8): So wurde in Stuttgart eine Analyse vorgestellt, die dokumentiert, dass es auch unter der langfristigen Gabe des Anti-CD20-Antikörpers bei der Erhaltungstherapie des follikulären Lymphoms nicht zum vermehrten Auftreten schwerer oder ungewöhnlicher Infektionen kommt.

DLCBL: Hoffnung auf weitere Prognoseverbesserungen durch Rituximab

8 x Rituximab plus 6 x CHOP ist die Standardtherapie in der Erstlinienbehandlung des DLBCL. Durch MabThera® konnten in der Therapie des DLBCL die Heilungsraten deutlich erhöht und die Toxizität der Therapie in allen Subgruppen stark reduziert werden. Generell sind die Behandlungschancen der Patienten, so PD Dr. Mathias Witzens-Harig, Heidelberg, somit sehr gut. Dies ändert sich allerdings, sofern ein Rezidiv manifest wird. Ob sich das Rezidivrisiko durch eine MabThera-Erhaltungstherapie mindern lässt, wurde im Rahmen einer prospektiven Phase II-Studie bei 158 Patienten mit DLBCL und CR oder PR nach Induktionsbehandlung sowie negativem PET untersucht. Die zweijährige Erhaltungstherapie zeigt im Gesamtkollektiv keinen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben, wohl aber bei der Subgruppe männlicher Patienten, bei denen das PFS signifikant von 86% im Beobachtungsarm auf 91% im Rituximab-Arm gesteigert wurde. Ursache der Diskrepanz seien möglicherweise Unterschiede bei der Rituximab-Clearance bei Männern und Frauen, die unterschiedliche Profile der Serumspiegel zur Folge habe und bei Männern zu einer insgesamt dosisdichteren Therapie und damit möglicherweise zu besseren Behandlungsergebnissen führen könne.

Literaturhinweise:
(1) Dreyling M et al. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5):v181-183
(2) http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/follikulaeres-lymphom
(3) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GuidelinesTM), Non-Hodgkin’s Lymphomas, Version 1.2011
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/nhl.pdf
(4) Tilly et al. Ann Oncology 2012; 23 (Suppl 7):vii78–vii82
(5) Salles G et al. Lancet 2011; 377:42-51
(6) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT1332968
(7) Ardeshna et al. Blood 2010; 116:5. ASH Abstract #6
(8) Foa R et al. Blood 2010; 116:1608. ASH Abstract #3945


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