Sonntag, 9. Mai 2021
Navigation öffnen
Anzeige:
CAR T Prelaunch
CAR T Prelaunch
 
Medizin
17. Juni 2019

FLT3-mutierte AML: Midostaurin wirksam bei allen ELN-Risikoklassen und bei unterschiedlichen Gensignaturen

Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt®) führte in der zulassungsrelevanten RATIFY-Studie als Ergänzung zur Induktions- und Konsolidierungschemotherapie und als nachfolgende Erhaltungstherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die Mutationen im Gen FLT3 aufwiesen, im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des ereignisfreien und des Gesamtüberlebens (1). Nun ergaben Nachanalysen der RATIFY-Studie, die im Rahmen des EHA-Kongresses vorgestellt wurden, dass die Wirksamkeit von Midostaurin weder auf bestimmte Risikoklassen der Patienten (2) noch auf spezielle genetische Signaturen beschränkt ist (3).
Die explorative Post-Hoc-Analyse von Döhner et al. analysierte, ob eine Stratifikation der Patienten anhand des Risikoprofile auf Basis der Kriterien des European Leukemia Network (ELN) 2017 mit dem Überleben der Patienten assoziiert war und ob eine Midostauron-basierte Behandlung bei Patienten mit niedrigem, intermediärem und ungünstigem Risikoprofil nach ELN unterschiedlich stark wirksam war (2). In die Analyse gingen 319 Patienten der RATIFY-Studie ein, die die interne Tandemduplikation (FLT3-ITD) aufwiesen. Das mediane Alter der Patienten war 47,9 Jahre und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4,8 Jahre.

Die Patienten wurden wie folgt kategorisiert:
 
  • Günstiges Risikoprofil (n=85), NPM1mut/FLT3-ITDlow, unabhängig von sekundären Chromosom-Aberrationen und gleichzeitig auftretenden Genmutationen;
  • intermediäres Risikoprofil (n=111), NPM1mut/FLT3-ITDhigh (n=93) und NPM1wt/FLT3-ITDlow (n=18), beide ohne die gleichzeitig auftretenden Hochrisikomarker RUNX1, ASXL1, TP53-Mutationen; und NPM1wt/FLT3-ITDlow ohne ungünstige Zytogenetik;
  • ungünstiges Risikoprofil (n=123), NPM1wt/FLT3-ITDhigh (n=93) sowie NPM1mut/ FLT3-ITDhigh und NPM1wt/FLT3-ITDlow, beide mit ungünstige Zytogenetik und/oder molekularen Markern (n=8 bzw. n=23).
Das Gesamtüberleben (OS) der Patienten zeigte eine enge Assoziation zu den drei ELN-Risikogruppen. Die 5-Jahres-Überlebensraten betrugen 63% für Patienten mit günstigem, 43% für Patienten mit intermediärem und 33% für Patienten mit ungünstigem Risikoprofil. Allerdings zeigten die OS-Kurven keine unterschiedlichen Wirkungen von Midostaurin gegenüber Placebo bei den 3 Risikogruppen. Der positive Effekt von Midostaurin war in allen 3 Gruppen vergleichbar stark ausgeprägt mit Hazard Ratios (HR) von 0,52, 0,51 und 0,55 (für günstigem, intermediäres und ungünstiges Risikoprofil). Die Datenauswertung mittels eines multivariaten COX-Modells ergab eine zunehmende HR mit zunehmender Risikokategorie (p<0,001; intermediär vs. günstig, HR=1,70, 95% Cl 1,08-2,68; ungünstig vs. günstig, HR=2,48, 95%-KI: 1,59-3,86), während die Behandlung mit Midostaurin das Risiko im Vergleich zu Plazebo signifikant reduzierte (p<0,001; HR=0,53, 95%-KI: 0,38-0,72).

Die Autoren schließen aus den Daten, dass die Risikokategorisierung nach ELN eine prognostische Aussagekraft bei der FLT3-mutierten AML hat, die gute Wirksamkeit von Midostaurin bei diesen Patienten jedoch unabhängig von deren Risikoprofil ist. In der Studie zeigte sich zudem ein positiver Effekt der allogenen Stammzelltransplantation, allerdings nur für die Gruppe mit ungünstigem Risikoprofil (HR=0,39; p=0,003).

In einer ähnlichen, ebenfalls beim EHA präsentierten Analyse hatten Jahn et al. das Auftreten von verschiedenen Mutationen bei 475 Patienten der RATIFY-Studie untersucht und waren zu einem vergleichbaren Ergebnis gekommen (3). Die Wissenschaftler identifizierten insgesamt 1.813 Mutationen, im Mittel 3,8 pro Patient. Häufige Mutationen  ≥ 5% waren NPM1 (61%), DNMT3A (39%), WT1 (21%), TET2 (12%), RUNX1 (11%), NRAS (11%), PTPN11 (9%), ASXL1 (8%), IDH1 (8%), IDH2 und SMC1A (6%). Dagegen waren biallelische CEBPA und TP53-Mutationen (je 1%) selten. Auch Mutationen, die zusätzlich zu FLT3 von Midostaurin adressiert wurden - KIT (2%), MAP3K11 (1%), und NTRK3 (1%) -  traten selten auf. Die häufigsten Mutationen fielen in die beiden Klassen NPM1 (60%) und Chromatin-Spliceosome (15%). Die Gruppen NPM1, Chromatin-Spliceosome, Core-binding factor und No-class unterschieden sich hinsichtlich des Überlebens und in einem gewissen Umfang auch auf das Ansprechen auf die Behandlung, aber die Therapie mit Midostaurin erwies sich über alle AML-Genomsignaturen hinweg als vorteilhaft.
 

cs

Quelle: EHA 2019

Literatur:

(1) Stone RM et al. N Engl J Med 2017; 377: 454-64
(2) Döhner K et al. Prognostic and poredictive impact of MOM1/FLTD-ITD genotypes as defined by european leukemia net risk categorization from AML patients treated within the internationel RATIFY study. Poster im Rahmen des 24. Kongresses der European Hematology Association, 13. bis 16. Juni 2019; Abstract PF260
(3) Jahn N et al. Genetic landscape of FLT3-mutated acute myeloic leukemia (AML) patients treated within the RATIFY trial: CALGB 10603 (ALLIANCE). Poster im Rahmen des 24. Kongresses der European Hematology Association, 13. bis 16. Juni 2019; Abstract PS968


Das könnte Sie auch interessieren
Frühlingssonne genießen – Hautkrebs vermeiden: Deutsche Krebshilfe und ADP einfache Tipps gegen Hautkrebs
Fr%C3%BChlingssonne+genie%C3%9Fen+%E2%80%93+Hautkrebs+vermeiden%3A+Deutsche+Krebshilfe+und+ADP+einfache+Tipps+gegen+Hautkrebs
©Thaut Images - stock.adobe.com

Warmes, sonniges Frühlingswetter: „Balsam für die Seele“ nach entbehrungsreichen Winterwochen im Pandemie-Lockdown. Neben wohltuender Wärme und sichtbarem Licht gehören allerdings auch unsichtbare ultraviolette (UV-) Strahlen zum Spektrum der Sonne. Viele Menschen unterschätzen gerade im Frühjahr die Gefahren der schon jetzt intensiven Sonnenbestrahlung. Die Deutsche Krebshilfe und die...

Weltkindertag: Deutsche Krebshilfe ruft zu aktivem Lebensstil auf
Weltkindertag%3A+Deutsche+Krebshilfe+ruft+zu+aktivem+Lebensstil+auf
© Sabphoto / Fotolia.com

In der Schule, vor dem Smartphone oder am Computer: Die Liste sitzender Aktivitäten von Jugendlichen ist lang. Fast die Hälfte ihrer Wachzeit – knapp sieben Stunden pro Tag – verbringen Schüler heutzutage sitzend oder liegend. Je mehr die jungen Menschen sitzen, desto riskanter ist auch ihr Gesundheitsverhalten: Zu diesem Ergebnis kommt das Institut für Therapie- und Gesundheitsforschung (IFT-Nord) im Rahmen...

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"FLT3-mutierte AML: Midostaurin wirksam bei allen ELN-Risikoklassen und bei unterschiedlichen Gensignaturen"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der Medical Tribune Verlagsgesellschaft mbH - Geschäftsbereich rs media widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.