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Medizin

26. September 2018 EU-Zulassung für Pembrolizumab + Pemetrexed + Platin-Chemotherapie bei nsNSCLC ohne EGFR- oder ALK-mut

Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen

Die Europäische Kommission hat den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinientherapie des  metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) ohne Plattenepithel-Histologie bei Erwachsenen zugelassen, deren Tumoren keine EGFR- oder ALK-positiven Mutationen aufweisen. Diese Zulassung – die erste eines PD-1-Inhibitors in Kombination mit einer Chemotherapie in Europa – stützt sich auf Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-189 bei Patienten mit metastasierendem nicht-plattenepithelialen NSCLC, unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression. Die Studie zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber der Standardbehandlung mit alleiniger Chemotherapie: Das Sterberisiko bei diesen Patienten wurde halbiert (HR=0,49; 95%-KI: 0,38-0,64; p<0,00001).
„Wir freuen uns sehr, dass die Europäische Kommission Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie auf der Grundlage des in der KEYNOTE-189-Studie gezeigten signifikanten Überlebensvorteils zugelassen hat“, sagte Dr. Roger M. Perlmutter, Vorsitzender der Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA (in Deutschland: MSD). „Diese Zulassung ist die Erste in Europa und trägt zur rasch wachsenden Bedeutung von Pembrolizumab als Basis für die Behandlung von Lungenkrebs bei.“
 
Die Zulassung erlaubt die Vermarktung der Pembrolizumab-Kombinationstherapie in allen 28 Mitgliedsstaaten der EU sowie Island, Liechtenstein und Norwegen. Die zugelassene fixe Dosierung beträgt 200 mg alle drei Wochen bis zur Tumorprogression oder einer unzumutbaren Toxizität. Pembrolizumab ist in Europa auch als Monotherapie zur Erstlinientherapie des metastasierenden NSCLC mit oder ohne Plattenepithel-Histologie bei Patienten zugelassen, deren Tumoren PD-L1 mit einem Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50 % exprimieren und keine EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen aufweisen (KEYNOTE-024) sowie bei mit mindestens einem Chemotherapie-Regime vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren (TPS ≥ 1%) (KEYNOTE-010).
 
„Lungenkrebs ist die häufigste krebsbedingte Todesursache in Europa. Wir setzen alles daran, dagegen anzugehen“, sagte Frank Clyburn, President, MSD Oncology von Merck & Co., Inc. Kenilworth, NJ, USA. „Seit dem 10. September ist Pembrolizumab europaweit zur Behandlung von geeigneten Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen.“
 
Die Zulassung basiert auf Daten der KEYNOTE-189-Studie, einer multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Doppelblindstudie der Phase III. Wichtige Einschlusskriterien waren metastasierendes nicht-plattenepitheliales NSCLC, keine vorhergehende systemische Therapie des metastasierenden NSCLC und keine EGFR- oder ALK-genomischen Tumoraberrationen.
 
Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren Patienten
mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre eine systemische Therapie erforderte,
mit einer Erkrankung, die immunsuppressiv behandelt werden musste
oder mit einer Strahlentherapie des Thorax mit mehr als 30 Gy in den vorangegangenen 26 Wochen.
 
Die Patienten erhielten randomisiert entweder
200 mg Pembrolizumab, Cisplatin oder Carboplatin und Pemetrexed intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab 200 mg für bis zu 24 Monate und Pemetrexed alle 3 Wochen (n = 410)
oder Placebo mit Cisplatin oder Carboplatin und Pemetrexed intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Pemetrexed alle 3 Wochen (n = 206).
 
Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu einer Dauer von 24 Monaten fortgesetzt. Für Patienten, die die Therapie über 24 Monate abschlossen oder ein vollständiges Ansprechen zeigten, konnte die Behandlung mit Pembrolizumab aufgrund einer Krankheitsprogression erneut begonnen und bis zu einem weiteren Jahr lang fortgesetzt werden.
 
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und das progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS), die mittels eines verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfprozesses (BICR) gemäß RECIST v1.1A beurteilt wurden.
 
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR). Patienten, die Placebo plus Chemotherapie erhielten und deren Krankheit fortschritt, konnten zur Pembrolizumab-Monotherapie wechseln. Die Studie KEYNOTE-189 wurde in Zusammenarbeit mit Eli Lilly, dem Anbieter von Pemetrexed (ALIMTA®), durchgeführt.
 
Ergebnisse aus KEYNOTE-189 – Pembrolizumab zeigte signifikant verbessertes OS und PFS

In der KEYNOTE-189-Studie zeigte Pembrolizumab eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS bei Patienten, die randomisiert mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie therapiert worden waren im Vergleich zu einer alleinigen Behandlung mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie. Die Ergebnisse zeigten eine Verringerung des Sterberisikos um 51% (HR=0,49; 95%-KI: 0,38-0,64; p<0,00001) und des Progressions- oder Sterberisikos um 48% (HR=0,52; 95%-KI: 0,43-0,64; p<0,00001).
Die ORR betrug 48% (95%-KI: 43-53) bei Patienten der Behandlungsgruppe mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie, verglichen mit 19% (95%-KI: 14-25) bei Patienten in der Behandlungsgruppe mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie allein (p<0,0001).
 
Die mediane DOR für Patienten mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie lag bei 11,2 Monaten (Spanne: 1,1+ bis 18,0+ Monate) gegenüber 7,8 Monaten (Spanne: 2,1+ bis 16.4+ Monate) bei Patienten, die mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie allein behandelt worden waren.
 
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde bei 488 Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC untersucht, die in zwei klinischen Studien (KEYNOTE-189 und KEYNOTE-021) 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Übelkeit (47%), Anämie (37%), Fatigue (38%), Neutropenie (22%), verminderter Appetit (21%), Durchfall (20%) und Erbrechen (19%). Nebenwirkungen der Schweregrade 3 bis 5 wurden mit einer Häufigkeit von 47% für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie und von 37 % für die alleinige Chemotherapie verzeichnet.
 

Quelle: MSD


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