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Medizin

23. Oktober 2019 Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom: Paradigmenwechsel durch PARP-Inhibitoren

Als Einleitung eines Paradigmenwechsels bezeichneten Experten die beim europäischen Krebskongress (ESMO) 2019 in Barcelona präsentierten Phase-III-Daten zur PARP-Inhibition in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. So konnte in der PAOLA-Studie die Erhaltungstherapie mit Olaparib + Bevacizumab nach Ansprechen auf die Platin-basierte Erstlinientherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Frauen mit einer BRCA-Mutation im Tumorgewebe oder einer Defizienz der homologen Rekombination (HRD) signifikant verlängern. Die Monotherapie mit Niraparib als Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf die Platin-basierte Erstlinientherapie in der PRIMA-Studie verlängerte das PFS von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom signifikant und zwar im Falle von Niraparib unabhängig vom HRD-Status der Patientinnen.
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Nicht nur die Subgruppe der HRD-positiven Frauen profitierte von der Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor, sondern auch in der Subgruppe der HRD-negativen Patientinnen wurde eine signifikante Verlängerung des PFS gesehen. Der noch nicht zugelassenen PARP-Inhibitor Veliparib wurde in einem anderen Phase-III-Studienkonzept getestet. Er wurde in der VELIA-Studie in Kombination mit der primären Chemotherapie und nachfolgend als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem Ovarialkarzinom eingesetzt. Diese Therapie verlängerte das PFS in der gesamten Studienpopulation, der größte Benefit wurde wiederum bei den Patientinnen mit BRCA-Mutation beobachtet.

Die oben genannten Studien wurden im Rahmen des Presidential Symposiums I beim ESMO-Kongress vorgestellt. Dies unterstreicht den Stellenwert der neuen Substanzen für die zukünftige Therapiepraxis beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom. Mehr als zwei Drittel der Frauen, bei denen ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird, befinden sich bei der Erstdiagnose bereits in einem fortgeschrittenen Tumorstadium (Stadium FIGO IIIB oder IV). Die First-Line Therapie besteht aus der Operation, die möglichst keinen Tumorrest hinterlassen sollte, plus einer anschließenden systemischen Platin-Taxan-haltigen Chemotherapie. Diese wird in der Regel in Kombination mit dem Angiogenese-Inhibitor Bevacizumab gegeben, bei Ansprechen gefolgt von einer Bevacizumab-Erhaltungstherapie. Seit Kurzem steht mit Olaparib nun auch der erste PARP-Inhibitor nach Ansprechen auf die Platin-haltige Erstlinien-Chemotherapie für die First-line Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation zur Verfügung. Bereits beim ESMO 2018 konnten die Daten der SOLO1-Studie eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS durch eine Erhaltungstherapie mit Olaparib nach Ansprechen auf Platin zeigen. (1) Allerdings waren gemäß der ursprünglichen Hypothese, dass PARP-Inhibitoren nur oder v.a. bei Vorliegen einer BRCA-Mutation wirksam sind, in die Studie nur Frauen mit einer BRCA1/2-Mutation (somatisch oder in der Keimbahn) eingeschlossen worden, so dass Olaparib nur bei Vorliegen einer BRCA-Mutation als Erhaltungstherapie in der Primärtherapie zugelassen wurde (2).

PAOLA-Studie: Erhaltungstherapie in der Erstlinie mit Bevacizumab + Olaparib

In der auf dem ESMO-Kongress 2019 von Isabelle L. Ray-Coquard, Lyon, präsentierten Studie PAOLA1-Studie(AGO20/ GINECO/ENgOT-ov25 wurde der PARP-Inhibitor Olaparib mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab als Erhaltungstherapie nach der Erstlinientherapie kombiniert.(3) Patientinnen mit klinisch komplettem oder partiellem Ansprechen auf die Platin-haltige Chemotherapie erhielten in einer 2:1-Randomisierung entweder zweimal täglich 300 mg Olaparib Tabletten für bis zu 24 Monate plus Bevacizumab i.v. (15 mg/kg) an Tag 1 alle 3 Wochen über 15 Monate (n=537) oder Placebo plus Bevacizumab (n=269).

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten im Olaparib-Arm und 22,7 Monaten im Placebo-Arm betrug das mediane PFS (mPFS) in der Intention-to-Treat (ITT)-Population unter Olaparib + Bevacizumab 22,1 Monate vs. 16,6 Monate im Placebo+Bevacizumab-Arm (HR: 0;59; 95% KI: 0,49-0,72; p < 0,0001). Bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation war der Vorteil durch den zusätzlichen PARP-Inhibitor mit einem mPFS von 37,2 Monaten vs. 21,7 Monate am stärksten ausgeprägt (HR: 0,31; 95% KI: 0,20-0,47). 387 Patientinnen der Studie waren HRD-positiv, 429 waren HRD-negativ oder ihr HRD-Status war unbekannt. Bei den HRD-positiven Frauen war der Vorteil beim PFS durch den PARP-Inhibitor sehr deutlich ausgeprägt: Das mPFS unter Olaparib plus Bevacizumab betrug 37,2 Monate im Vergleich zu 17,7 Monaten im Placebo-Arm (HR: 0,33; 95% KI: 0,25-0,45). Bei den Patientinnen mit negativem oder unbekanntem HRD-Status hingegen führte Olaparib nicht zu einer signifikanten Verlängerung des mPFS (16,9 Monate unter Olaparib plus Bevacizumab vs. 16,0 Monate unter Placebo plus Bevacizumab (HR: 0,92; 95% KI: 0,72-1,17).

Unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3 traten bei 57% der Patientinnen im Olaparib-Arm und 51% der Frauen im Placebo-Arm auf. Bei 54% der Patientinnen im Kombinationsarm kam es zu Dosisverzögerungen (vs. 24% im Placebo-Arm) und bei 41% der Patientinnen, die zusätzlich mit dem PARP-Inhibitor behandelt wurden, waren Dosisreduktionen notwendig (7% im Bevacizumab-Monotherapie-Arm). 20% der zusätzlich mit Olaparib behandelten Frauen brachen die Erhaltungstherapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab (gegenüber 6% unter der Erhaltung mit alleinigem Bevacizumab). Dies ist die höchste Rate an Therapieabbrüchen, die bisher in Studien mit PARP-Inhibitoren beobachtet wurde. Trotzdem wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zwischen den beiden Therapiearmen dokumentiert, so die Autoren.

PRIMA-Studie: Erhaltungstherapie in der Erstlinie mit Niraparib als Monotherapie

In der PRIMA-Studie (ENGOT-OV26/GOG-3012) wurde der PARP-Inhibitor Niraparib als Mono-Erhaltungstherapie nach einer primären Platin-haltigen Chemotherapie untersucht (4). Außerdem adressierte die PRIMA-Studie auch die Frage, ob PARP-Inhibitoren, bzw. im speziellen Niraparib, v.a. bei den Frauen mit BRCA-Mutation oder mit einer Defizienz in der homologen Rekombination (HRD) von deutlichem Vorteil sind oder ob die Erhaltungstherapie mit Niraparib in der Erstlinie möglicherweise für alle Frauen einen Nutzen bringt. So war der primäre Endpunkt der PRIMA-Studie das PFS bei Patientinnen mit HRD und das PFS in der Gesamtpopulation. Bereits die für die Zulassung als Erhaltungstherapie in der Rezidivsituation relevante NOVA-Studie hatte eine signifikante Verlängerung des medianen PFS unabhängig vom BRCA-und Biomarker-Status der Patientinnen durch Niraparib gezeigt (5).

In der beim ESMO-Kongress von Antonio González Martín, Madrid, vorgestellten und zeitgleich im New England Journal of Medicine publizierten Phase-III-Studie PRIMA (6) erhielten die 733 Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom nach komplettem oder partiellem Ansprechen auf die Platin-haltige Chemotherapie in einer 2:1 Randomisierung entweder Niraparib in einer Startdosis von 300 mg einmal täglich oral (n=184) oder Placebo (n=244). Die Frauen in der Studie hatten ein hohes Rezidivrisiko. 67% hatten vor der Operation eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, 31% nur eine partielle Remission durch die Chemotherapie erzielt. 35% befanden sich bei Diagnose bereits im Stadium IV. Etwa 50% der Frauen in beiden Studienarmen waren HRD-positiv.

In der Gesamtpopulation wurde eine deutliche Verlängerung des PFS durch die Niraparib-Monotherapie beobachtet: So betrug das mPFS nach einem medianen Follow-Up von 13,8 Monaten im Niraparib Arm 13,8 Monate gegenüber 8,2 Monate im Placebo-Arm (HR: 0,62; 95% KI: 0,50-0,76; p<0,001). Deutlich ausgeprägter war der PFS-Vorteil durch Niraparib bei den 373 Patientinnen mit einer HRD. In dieser Subgruppe war das mPFS im Niraparib-Arm mit 21,9 Monaten doppelt so lang wie im Placebo-Arm mit 10,4 Monaten (HR:0,43; 95% KI: 0,31-0,59; p<0,001). Die ersten Daten zum Gesamtüberleben in der 24-Monats-Interimsanalyse ergaben ebenfalls einen Benefit für den PARP-Inhibitor mit 84% im Niraparib-Arm und 77% im Placebo-Arm (HR: 0,70; 95% KI: 0,44-1,11).

Hinsichtlich der Verträglichkeit der Erhaltungstherapie mit Niraparib wurden keine neuen Sicherheitssignale registriert. Häufigste höhergradige (Grad ≥ 3) Nebenwirkung war Anämie, die bei 31% der Patientinnen, die die Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor bekommen hatten, auftrat. Thrombozytopenien Grad ≥ 3 wurden bei 28,7% der Frauen unter Niraparib beobachtet. Bei den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen kam es am häufigsten zu Übelkeit (57,4%, davon 1,2% Grad ≥ 3) und Fatigue (34,7% alle Grade, 1,9% Grad ≥ 3). Bei 70,9% der Patienten wurde die Niraparib-Dosis reduziert. Durch die Dosis-Individualisierung konnten die Blutbildveränderungen deutlich reduziert werden, so die Autoren der Studie. Auch in der PRIMA-Studie blieb die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Frauen unter der Erhaltungstherapie erhalten. Dies zeigt die Auswertung der im Rahmen der Studie analysierten Patient Reported Outcomes (PROs).

VELIA-Studie: PARP-Inhibition plus Chemotherapie gefolgt von PARP-Erhaltungstherapie

Einen anderen Ansatz verfolgte das Studiendesign der VELIA/GOG-3005-Studie: Der derzeit noch nicht zugelassene PARP-Inhibitor Veliparib wurde in Kombination mit der Erstlinien-Chemotherapie verabreicht und danach weiter als Erhaltungstherapie gegeben (7, 8) 1.140 Patientinnen erhielten in einer 1:1:1 Randomisierung entweder 6 Zyklen Carboplatin (Q3W) plus Paclitaxel (QW oder Q3W) plus 150 mg Veliparib zweimal täglich gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 400 mg Veliparib zweimal täglich oral über Zyklus 7-36 (n=382) oder die gleiche Chemotherapie in Kombination mit Veliparib gefolgt von einer Placebo-Erhaltungstherapie (n=383). In der Kontrollgruppe erhielten die Patientinnen ausschließlich Carboplatin plus Paclitaxel gefolgt von einer Placebo-Erhaltungstherapie (n=375).

Die Kombination von Veliparib mit Chemotherapie gefolgt von der Veliparib-Erhaltungstherapie führte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,5 Monaten in der gesamten Studienpopulation (Intention-to-Treat) zu einer signifikanten Verlängerung des mPFS mit 23,5 Monaten vs. 17,3 Monaten in der Kontrollgruppe (HR: 0,68; 95% KI: 0,56-0,83; p<0,001). Am deutlichsten ausgeprägt war die Verlängerung des mPFS in der Subgruppe der 200 Patientinnen mit BRCA-Mutation (34,7 Monate vs. 22 Monate (Kontrollgruppe), HR: 0,44; 95% KI: 0,28-0,68; p<0,001). Bei den 421 HRD-positiven Patientinnen wurde mit einem mPFS von 31,9 Monaten vs. 20,5 Monaten eine 43%ige Risikoreduktion beobachtet (HR: 0,57; 95% KI: 0,43-0,76, p<0,001). In der Subgruppe der HRD-negativen Patientinnen wurde keine signifikante Verlängerung des mPFS gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet (15 Monate vs. 11,5 Monate, HR: 0,81).

Das Nebenwirkungsprofil von Veliparib in der Erhaltungsphase ähnelte dem von anderen PARP-Inhibitoren mit Übelkeit als häufigste Nebenwirkungen und Blutbildveränderungen.

Diskussion und Fazit

Experten bewerteten die auf dem ESMO-Kongress 2019 präsentierten Daten zur PARP-Inhibition als definitiv practice-changing für die Therapiestrategien bei neu diagnostizierten Ovarialkarzinomen in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien. Olaparib verlängerte in der PAOLA-Studie in der Kombination mit Bevacizumab nach Ansprechen auf die platinbasierte primäre Chemotherapie das PFS signifikant in der Gesamtpopulation und in vorab spezifizierten Subgruppen im Vergleich zu einer Erhaltung mit alleinigem Bevacizumab. (3) In der PRIMA-Studie konnte eine Monotherapie mit Niraparib eine signifikante Verlängerung des PFS gegenüber Placebo zeigen und zwar in allen Biomarker-Subgruppen. (4) Die Reduktion des Risikos, nach der Erstlinientherapie ein Rezidiv zu erleiden oder zu versterben, war bei den Patientinnen mit einer Defizienz der HR deutlicher ausgeprägt, aber auch in der Gesamtpopulation wurde ein signifikanter Vorteil beobachtet. So betrug die Risikoreduktion durch die Niraparib-Erhaltungstherapie bei den HRD-positiven Patientinnen mit BRCA-Mutation 60%, bei den HRD-positiven Patientinnen ohne BRCA-Mutation 50% und bei den HRD-negativen Patientinnen 32%. (6) Veliparib ist der einzige PARP-Inhibitor, der im Rahmen einer Phase-III-Studie beim Ovarialkarzinom auch simultan zur Chemotherapie untersucht wurde. In der VELIA-Studie führte die Kombination von Veliparib mit Chemotherapie gefolgt von der Veliparib-Erhaltungstherapie in der gesamten Studienpopulation zu einer signifikanten Verlängerung des mPFS mit 23,5 Monaten vs. 17,3 Monaten: HRD-negative Patientinnen hatten hier keinen Vorteil (7,8).

Die vorgestellten Phase-III-Studien sind aufgrund ihrer Unterschiede in den Studiendesigns und Einschlusskriterien nicht direkt miteinander vergleichbar: Die PAOLA-Studie untersuchte Olaparib in Kombination mit Bevacizumab, die PRIMA-Studie ein Niraparib-Monotherapie als Erhaltung nach Platinhaltiger Erstlinienchemotherapie. In der VELIA-Studie wurde der PARP-Inhibitor gleich mit der primären Platin-basierten Chemotherapie kombiniert. Desweiteren merkten die Diskutanten an, dass man in der PRIMA-Studie den fehlenden Vergleich mit einer Bevacizumab-Erhaltungstherapie bemängeln könne, in der VELIA-Studie das Fehlen eines Arms, in dem nach der Chemotherapie der PARP-Inhibitor ausschließlich als Erhaltung gegeben wurde. In der PAOLA-Studie fehlte der PARP-Mono-Arm.

Dennoch war sich das Auditorium einig: Eine Erhaltungstherapie in der Erstlinie kann Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die auf die primäre Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben, die Möglichkeit bieten, Rezidive zu verhindern und das PFS zu verlängern.
Ob sich die erzielten Vorteile beim PFS in der First-line in einem verlängerten Gesamtüberleben niederschlagen, muss sich in der Zukunft erweisen.
 

Dr. Petra Ortner

Quelle: Presidential Symposium 1. ESMO Conference 2019, Barcelona

Literatur:

(1)    Moore K et al. N Engl J Med 2018; 379: 2495-2505
(2)    Fachinformation Lynparza® 100 mg/-150 mg Filmtabletten, Stand Juni 2019
(3)    Ray-Coquard IL et al. Ann Oncol 2019; 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394. Abstract LBA2_PR
(4)    González-Martín A et al. 2019 Ann Oncol 2019; 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394). Abstract LBA1
(5)    Mirza MR et al. N Engl J Med 2016; 375: 2154-64
(6)    González-Martín A et al. N Engl J Med 2019; Advance online publication 28 September 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1910962
(7)    Coleman RL et al. Ann Oncol 2019 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394, Abstract LBA3
(8)    Coleman RL et al. N Engl J Med 2019; September 28, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1909707


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