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Medizin
10. Juni 2021
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Erstlinienbehandlung des metastasierten Lungenkarzinoms: Jetzt immunonkologische Therapien für alle?

Die immunonkologische Therapie sollte auch in der Erstlinientherapie des metastasierten Lungenkarzinoms allen Patienten angeboten werden, wenn keine therapierbaren Treibermutationen vorliegen und keine Kontraindikationen dagegen sprechen. Denn der frühe Einsatz der Immuntherapie sei entscheidend für den Überlebensvorteil, der später nicht mehr aufgeholt werden kann, sagte Prof. Dr. Wolfgang Schütte, Halle/Saale.
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Wegweisend für die Immuntherapie von Patienten mit NSCLC und einem hohen TPS (Tumor proportion score) von mind. 50% (PD-L1 > 50%) war laut Schütte die Phase-III-Studie Keynote-024, in der mit einer Pembrolizumab-Monotherapie ein beeindruckendes 5-Jahresüberleben von 31,9% erzielt werden konnte im Vergleich zu 16,3% mit Platin-basierter Chemotherapie (HR=0,62) (1). Das mediane Gesamtüberleben (mOS) wurde mit der Immuntherapie fast verdoppelt (26,3 vs. 13,4 Monate).

Chemoimmuntherapie vs. alleiniger Immuntherapie

Die Keynote-189-Studie (2), in die Patienten mit NSCLC ohne Treibermutation und unabhängig von der PD-L1-Expression eingeschlossen waren, konnte eine Überlegenheit der Chemoimmuntherapie im Vergleich zur alleinigen Immuntherapie nachweisen. Unabhängig vom PD-L1-Status hatten die Patienten von der Chemoimmuntherapie mit Pembrolizumab + Pemetrexed/Platin einen beeindruckenden und statistisch signifikanten Überlebensvorteil (ITT-Population: mOS: 22,0 vs. 10,6 Monate, 3-Jahres-OS: 31,3% vs. 17,4%; HR=0,60) (3). Für Patienten mit PD-L1 > 50% lag die 3-Jahresüberlebensrate mit Chemoimmuntherapie bei 43,7%. Die Kombinationsstrategie war in allen PD-L1-Untergruppen überlegen. Selbst Patienten mit einem PD-L1 < 1% hatten einen eindeutigen Vorteil im OS von der Chemoimmuntherapie, sagte Schütte.

Kein Überlebensvorteil durch doppelte Immuntherapie

Letztendlich könne man noch nicht mit Bestimmtheit sagen, ob Patienten mit einem PD-L1 > 50% mehr von einer Immun- oder Chemoimmuntherapie profitieren, meinte Schütte. Sicher würde aber für Patienten mit hohem TPS von mind. 50% die Immun-Monotherapie eine gute Option sein, falls eine Chemoimmuntherapie nicht in Frage kommen sollte. Keinen Überlebensvorteil hatten die Patienten mit PD-L1 > 50% hingegen von der doppelten Immuntherapie mit Pembrolizumab und Ipilimumab im Vergleich zu Pembrolizumab in der Erstlinie (4).

Vorteil durch Chemoimmuntherapie – unabhängig vom PD-L1-Status

Als spannend bezeichnete Schütte die Studie IMPower 150, die Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel +/-Bevacizumab vs. alleiniger Chemotherapie +/-Bevacizumab bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC prüfte (5). Auch in dieser Studie profitierten alle Patienten unabhängig vom PD-L1-Status von der Chemoimmuntherapie. Außerdem zeigte sich in der Subgruppenanalyse, dass Patienten mit Lebermetastasen und Patienten mit EGFR- und ALK-Alterationen von der Chemoimmuntherapie einen besonders hohen Überlebensvorteil hatten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie.

Optionen beim Plattenepithelkarzinom

„Wenn sich ein Patient für eine Immuntherapie eignet, dann ist die Immuntherapie auch für Patienten mit Plattenepithelkarzinom eine gute Wahl“, sagte PD Dr. Florian Fuchs, Erlangen-Nürnberg. Das zeigte sich in der Phase-III-Studie Keynote-407, in der Paclitaxel/nab-Pablitaxel und Carboplatin +/- Pembrolizumab im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie ausschließlich bei Patienten mit plattenepithelialem NSCLC (Stadium IV) geprüft wurde. Es handelte sich dabei um ein sehr repräsentatives Patientenkollektiv, bemerkte Fuchs. Die Patienten wurden u.a. stratifiziert nach dem TPS Score ≥ 1% und < 1%. Mit der Chemoimmuntherapie konnte unabhängig von der PD-L1-Expression eine hohe Ansprechrate von 62,6% erzielt werden gegenüber 38,8% im Chemotherapie-Arm. Das 3-Jahresüberleben lag bei 29,7% mit der Chemoimmuntherapie vs. 18,2% im Chemotherapie-Arm mit einem medianen OS von 17,2 vs. 11,6 Monaten (HR=0,70) (6). Das mediane 3-Jahres-progressionsfreie Überleben (mPFS) verbesserte sich ebenfalls (8,0 vs. 5.1 Monate; HR=0,59; 3-Jahres-PFS-Rate 16,1% vs. 6,5%). Fuchs wies darauf hin, dass die Remissionen über einen langen Zeitraum hinweg zunehmen, was charakteristisch unter Immuntherapie ist. Auch Schütte empfahl deshalb auf den klinischen Verlauf zu achten und die Therapie nicht zu früh abzubrechen.

Überlebensvorteil unter Nivolumab/Ipilimumab + 2 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel

Als weitere Option für Plattenepithelkarzinome aller TPS-Gruppen bietet sich nach den Ergebnissen der Studie CheckMate 9La (7) die Kombination Nivolumab/Ipilimumab mit 2 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel an, in der für Patienten mit plattenepithelialem NSCLC ebenfalls ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden konnte im Vergleich zu 4 Zyklen der platinbasierten Chemotherapie. Patienten mit Plattenepithelkarzinom und einem PD-L1 ≥ 50% hatten in der Keynote-024 (1) von einer Therapie mit Pembrolizumab-Monotherapie einen Überlebensvorteil und in der IMpower110-Studie (8) von eine Monotherapie mit Atezolizumab, sodass für Patienten mit PD-L1 ≥ 50% auch diese beiden Immuntherapien eine Option sind.

Blick in die Zukunft

Für die Integration der Immuntherapie in die neoadjuvante und adjuvante Behandlung früher Tumorstadien gibt es auch eine gute Rationale, berichtete Prof. Christian Schulz, Regensburg. Er erinnerte daran, dass auch ein Großteil der Patienten mit frühen Stadien aufgrund von Komorbiditäten oder Alter inoperabel sind. In dieser Situation würde sich eine Hochpräzisionsradiotherapie anbieten, mit der eine lokale Tumorkontrolle von etwa 90% und ein 2-3-Jahresüberleben von 43-60% erzielt werden kann. Die Keynote-807-Studie untersucht aktuell, ob durch die Kombination der Hochpräzisionsradiotherapie mit Pembrolizumab, das nach Abschluss der Strahlentherapie noch ein weiteres Jahr gegeben wird, Gesamtüberleben und ereignisfreies Überleben im Vergleich zur alleinigen Hochpräzisionsradiotherapie weiter verbessert werden können.

Immuntherapie und Chemotherapie Vorteile in der (Neo)Adjuvanz

Zur Integration der Immun- und Immunchemotherapie in die neoadjuvante und adjuvante Phase gibt es bereits eine Reihe spannender Studien, so Schulz. Sie konnten nachweisen, dass durch den neoadjuvanten/adjuvanten Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren eine MPR (major pathological response) erzielt werden kann, die zwischen 14% und 45% lag (9-15). Eine MPR ist definiert als ≤ 10% vitale Tumorzellen im Resektat. Eine weitere Verbesserung der MPR konnte in der Phase-III-Studie CheckMate-816 bei Patienten mit den Stadien IB-IIA durch die Hinzunahme einer Chemotherapie zu Nivolumab erreicht werden (16). Die Phase-III-Studie Keynote-671 prüft aktuell bei Patienten der Stadien I-IIIA den neoadjuvanten Einsatz von 4 Zyklen Immunchemotherapie mit Pembrolizumab vs. klassischer neoadjuvanter Chemotherapie. Primärer Endpunkt sind das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben. Wahrscheinlich, so Schulz, bietet die Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie in der Neoadjuanz und Adjuvanz Vorteile, da sie im Vergleich zur alleinigen Immuntherapie die MPR verbessert, die von hoher prognostischer Bedeutung für den weiteren Krankheitsverlauf ist.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Symposium „Erstlinienbehandlung des metastasierten Lungenkarzinoms – jetzt immunonkologische Therapien für alle?“, 03.06.2021; Veranstalter: MSD

Literatur:

(1) Brahmer JR et al. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215
(2) Gadgeel SM et al. Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 9013-9013
(3) Gray J et al. IASLC/WCLC 2020, virtual edition, FP13.02
(4) Boyer M et al: KEYNOTE-598. 2021 World Lung Cancer Conference. Abstract PS01.09. Presented January 30, 2021
(5) Socinski MA et al. N Engl J Med 2018; 379:1187-1188
(6) Robinson, ELCC 2021
(7) Reck, ASCO 2020
(8) Spigel DR et al. ESMO 2019, Abstract LBA78
(9) Forde PM et al. N Engl J Med 2018; 378:1976-1986
(10) Kwiatkowski DJ Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 8503-8503
(11) Lee JM WCLC 2020, PS01.05
(12) Cascone T, Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20, 2018) 8555-8555
(13) Reuss JE, et al. J Immunother Cancer 2020;8:e001282. doi:10.1136/jitc-2020-001282
(14) Besse B Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S735-S743
(15) Wislez M Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S735-S743
(16) Forde PM et al. AACR 2021. Abstract CT003


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