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05. März 2018
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Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom: Eribulin als intelligente Therapieoption

Neue Optionen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Mammakarzinom, die v.a. auch in bislang therapeutisch schwer zugänglichen Subgruppen wie dem HER2- oder triple-negativen Mammakarzinom Wirksamkeit zeigen, bleiben gefragt. Patienten mit HER2-negativen Tumoren bilden mit ca. 73% die größte Gruppe aller Mammakarzinompatienten, ca. 12-13% der Brustkrebspatienten haben ein triple-negatives Mammakarzinom (TNBC) (1). Geeignete Therapieregime zur Behandlung dieser Patienten waren daher auch ein viel diskutiertes Thema beim internationalen Brustkrebssymposium in San Antonio (SABCS) im Dezember 2017. Sie werden darüber hinaus in zahlreichen weiteren Studien untersucht.
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„Das Ansprechen von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem oder HER2-negativem Mammakarzinom auf die meisten bisherigen Therapieoptionen ist eher gering. Insbesondere nach Versagen von Anthrazylin und Taxan sind die Behandlungsmöglichkeiten rar. Endokrine oder zielgerichtete Optionen mit einem HER2-Antikörper können hier nicht greifen. Auch Studien zum Einsatz immuntherapeutischer Substanzen haben bislang kein akzeptables Therapieansprechen gezeigt. Vielmehr spielen innovative zytostatische Substanzen bei der Behandlung dieser Patienten eine wichtige Rolle. Sehr gute Daten liegen uns z.B. mit Eribulin (HALAVEN®) vor. Wir wissen aus den Zulassungsstudien und unserer klinischen Erfahrung, dass die Monochemotherapie mit Eribulin bei Anthrazyklin- und Taxan-vorbehandelten Patienten insgesamt – und gerade auch bei den schwer therapierbaren Brustkrebs-Subgruppen – eine sehr gute Wirksamkeit zeigt. Ebenso positiv sind die Ergebnisse einer Phase-Ib/II-Studie zum kombinierten Einsatz von Eribulin mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab, die wir auf dem SABCS 2017 gesehen haben“, sagte Prof. Frederik Marmé, Sektionsleiter Translationale Gynäkologische Onkologie am Universitätsklinikum Heidelberg, beim Deutschen Krebskongresse (DKK) 2018 in Berlin.
 

Erfolgreiche Strategie bei HER2-negativen und triple-negativen Tumoren

In der Europäischen Union (EU) ist HALAVEN® derzeit für Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zugelassen. Die Vorbehandlungen sollen ein Anthrazyklin und ein Taxan in der adjuvanten oder fortgeschrittenen Situation enthalten haben, sofern diese Therapien für diese Patienten geeignet waren (2). Die Zulassung erfolgte auf Grundlage der Daten der beiden großen Phase-III-Studien 305 und 301, wonach Eribulin als bislang einzige Monochemotherapie für diese Patientengruppe einen Gesamtüberlebensvorteil (OS-Vorteil) gegenüber der jeweils verwendeten Standardvergleichstherapie (Therapie nach Wahl des Arztes bzw. Capecitabin) gezeigt hatte. Dieser war in den Subgruppen HER2-negatives und triple-negatives Mammakarzinom besonders stark ausgeprägt (3-5). Die Studie 305 schloss Patienten mit metastasiertem Brustkrebs und mind. 2 Vortherapien in der fortgeschrittenen Erkrankung ein (3); die Studie 301 umfasste Patienten mit lokal-fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom und 0-2 Vorbehandlungen in der fortgeschrittenen Situation (4).

Um weitere Anhaltspunkte für die Effizienz von Eribulin bei relevanten Brustkrebs-Subtypen für die klinische Praxis zu gewinnen, wurden die Daten der Studien 305 und 301 von Patienten, die Eribulin gemäß EU-Zulassung als Zweitlinientherapie oder in einer nachfolgenden Linie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms erhalten hatten, gepoolt  (n=1.644) und erneut ausgewertet (6). Auch hier zeigte sich ein signifikanter OS-Vorteil für die mit Eribulin behandelten Patienten gegenüber dem Studienarm mit einer Vergleichstherapie (15,0 vs. 12,6 Monate; HR=0,85; 95%-KI: 0,76-0,94; p=0,002). Der OS-Vorteil war in fast allen ausgewerteten Subgruppen, einschließlich der Patienten mit HER2-negativen und triple-negativen Tumoren, gegeben und in der TNBC-Subgruppe sogar besonders ausgeprägt (12,4 vs. 8,1 Monate;  HR=0,72; 95%-KI: 0,57-0,90; p=0,005) (6).


Aktuelle Daten zur Monotherapie mit Eribulin

Die gute Wirksamkeit und Sicherheit von Eribulin beim HER2-negativen und triple-negativen Mammakarzinom konnte zudem auch in einer aktuellen Subgruppenanalyse der Daten der Studie 301 bestätigt werden. Eingeschlossen waren Patienten mit HER2-negativen/HR-positiven und triple-negativen Tumoren, die Eribulin oder Capecitabin als Zweitlinientherapie erhielten (n=392). 186 Studienteilnehmer erhielten Eribulin und 206 Capecitabin (7).

Das mediane OS im Eribulinarm betrug 16,1 Monate vs. 13,5 Monaten im Capecitabinarm (HR=0,77; 95%-KI: 0,62-0,97; p=0,026). Die Toxizität war in beiden Studienarmen handhabbar. Verbunden mit Eribulin traten keine unerwarteten oder unbekannten Nebenwirkungen auf (7).

„Wenn man berücksichtigt, dass gerade das HER2-negative Mammakarzinom ein sehr aggressiver Subtyp mit hohen Metastasierungsraten ist und wir hier von Zweitlinienpatienten reden, bei denen Anthrazykline und Taxane versagt haben oder keine Option sind, ist dies ein sehr gutes Therapieergebnis. Die vorliegenden präklinischen und translationalen Studiendaten zum Wirkmechanismus von Eribulin liefern eine mögliche Erklärung für die gute Wirksamkeit der Substanz“, so Marmé.
 

Effizient durch multiplen Wirkmechanismus

Der nicht Taxan-basierte Inhibitor der Mikrotubulus-Dynamik Eribulin inhibiert selektiv und irreversibel die Wachstumsphase der Mikrotubuli, ohne die Verkürzungsphase zu beeinträchtigen (2). Zudem zeigte Eribulin neben der zytostatischen Wirkung auch positive Effekte auf die Tumorbiologie, wie etwa eine anti-hypoxische Wirkung, die mit einer Revaskularisierung der Tumorkerne sowie mit einer dadurch verbesserten Zugänglichkeit des Tumors für nachfolgende medikamentöse Therapien und einer anti-metastasierenden Wirkung verbunden sein könnte (8).

„Wir vermuten, dass durch die antihypoxische und revaskularisierende Wirkung von Eribulin auch körpereigene Zellen der Immunabwehr die Tumorzellen besser erreichen. Die Daten zum Wirkmechanismus von Eribulin lieferten die Rationale dafür, Eribulin auch in Kombination mit immuntherapeutischen Substanzen zu untersuchen, um über synergistische Effekte auf die körpereigene Immunabwehr eine höhere Therapiewirksamkeit zu erreichen. Die bisherigen Ergebnisse sind ermutigend“, sagte Marmé.
 
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