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Medizin

07. Juni 2017 Epacadostat in Kombination mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren sicher in der Anwendung – ermutigende Ansprechraten bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren

Im Rahmen des 53. Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago/IL, USA, wurden in verschiedenen Sessions mehrere Teilergebnisse der offenen Phase I/II-Studie ECHO-202/KEYNOTE-037 vorgestellt. Diese evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) und Epacadostat, einem Hemmstoff des immunsuppressiven Enzyms Indolamin 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) bei verschiedenen Tumorentitäten. Es wurden erstmals gepoolte Sicherheitsdaten über alle Indikationen präsentiert (1), weiterhin vorläufige Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren (2).
Eingeschlossen in die ECHO-202/KEYNOTE-037 Studie wurden erwachsene Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen soliden Tumoren (Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Nierenzellkarzinom, Urothelkarzinom, triple-negatives Mammakarzinom, Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich, diffus großzelliges B-Zell-Lymphom sowie kolorektales Karzinom mit ausgeprägter Mikrosatelliten-Instabilität). Die beim ASCO im Rahmen einer Poster-Session vorgestellten Sicherheitsdaten beinhalteten eine gepoolte Analyse aller Entitäten (Datenschnitt 27. Februar 2017). Die Daten von 294 Patienten, die 100 mg Epacadostat 2x täglich kombiniert mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhalten hatten, gingen in die Auswertung ein.

Nebenwirkungen aller Grade sowie Nebenwirkungen ab Grad 3 traten bei 67% bzw. 18% der Patienten auf. Häufigste Nebenwirkungen aller Grade waren Fatigue (29%), Hautausschlag (17%); Nausea (je 11%) und Pruritus (10%). Nebenwirkungen ab Grad 3 waren bei allen untersuchten Tumorentitäten gleichermaßen selten. Auch besondere, unter anderem immunbedingte Nebenwirkungen traten selten auf; lediglich Hypothyreoidismus (5%) und schwere Hautreaktionen (3%) wurden bei mehr als einem Patienten beobachtet. 11 Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Insgesamt war das Sicherheitsprofil der Behandlung konsistent mit den bereits bekannten Phase-I-Daten aus der ECHO-202/KEYNOTE-037-Studie (4).

Zusammenfassend zeigte die umfassende Sicherheitsanalyse der ECHO-202/KEYNOTE-037-Studie, dass  eine Kombinationstherapie mit Epacadostat plus Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit einem akzeptablen  Sicherheitsprofil assoziiert ist. Nach Ansicht der Autoren um Dr. Omid Hamid, Los Angeles/CA, USA, ist es daher berechtigt, die Kombination weiter zu evaluieren. Derzeit läuft bereits die Phase-III-Studie KEYNOTE-252 bei Patienten mit malignem Melanom, weitere Phase-III-Studien bei anderen Entitäten sind in Planung.

Vielversprechende Daten zur Kombinationsbehandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren

In eine weitere Analyse der ECHO-202/KEYNOTE-37-Studie gingen die Daten von 38 Patienten mit Kopf-Hals Tumoren ein, die im Vorfeld mindestens eine Platin-basierte Chemotherapie erhalten hatten, aber noch Checkpoint-Inhibitor-naiv waren. Die Daten wurden von Dr. Omid Hamid, Los Angeles/CA, USA, im Rahmen eines “Clinical Science Symposiums” beim ASCO vorgestellt (3). 31 Patienten (82%) waren zuvor mit 1-2 Chemotherapielinien behandelt worden, der Rest mit 3 oder mehr. 66% der Patienten hatten im Vorfeld Cetuximab erhalten und alle Patienten hatten zuvor eine Radiotherapie absolviert.

Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 25,9 Wochen und einer mittleren Epacadostat-Exposition von 18,6 Wochen (Datenschnitt 27. Februar 2017) betrug die Gesamtansprechrate (ORR), die komplette und partielle Remissionen umfasste, für alle Patienten 34%, für die Patienten mit maximal 2 vorangegangenen Chemotherapien 39%. Wurden auch Krankheitsstabilisierungen (DCR) mit einbezogen, sprachen 61% aller Patienten und 65% der Patienten mit maximal 2 vorangegangenen Chemotherapien auf die Behandlung an. Die Response war unabhängig von der PD-L1-Expression und vom HPV-Status der Patienten. Daten zum PFS und zu Biomarkern liegen derzeit noch nicht vor.

Bei 10 Patienten wurde die Behandlung zum Zeitpunkt der Analyse noch fortgeführt mit einer mittleren Dauer des Ansprechens von 18,4 Wochen. “Das Ansprechen war tief und langanhaltend,” berichtete Hamid. Die anderen hatten die Behandlung inzwischen abgebrochen, meist wegen einer Progression der Erkrankung.
 
Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade bei allen 38 Patienten waren Fatigue (32%), Hautausschlag (13%) sowie Diarrhoe und Nausea (je 11%). Nebenwirkungen ab Grad 3 traten bei 18% der Patienten auf, doch nur eine erhöhte Amylase- und Lipase-Aktivitat (beide asymptomatisch) sowie Diarrhoe traten bei mehr als einem Patienten auf (je n=2). Alle Nebenwirkungen waren durch supportive Therapie gut handhabbar. Immunassozzierte Nebenwirkungen leichterer Grade traten bei 13% der Patienten auf, am häufigsten Hypothyreoidismus (8%); immunassoziierte Nebenwirkungen ab Grad 3 wurden nicht dokumentiert. Insgesamt, so Hamid, entsprachen die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie in etwa denen einer Pembrolizumab-Monotherapie. Lediglich Hautausschläge traten unter der Kombination häufiger auf. Ein Patient brach die Behandlung nebenwirkungsbedingt ab.

Hamid schlussfolgerte aus den Ergebnissen, dass bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren eine Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Epacadostat allgemein gut toleriert wird und mit ermutigenden Ansprechraten einhergeht, insbesondere bei Patienten mit 1-2 vorangegangenen Behandlungslinien. Das Sicherheitsprofil der Behandlung ist konsistent mit früheren Studiendaten. Eine Phase-III-Studie zu dieser Thematik ist in Planung.

Quelle: ASCO 2017

Literatur:

(1) Hamid O et al. Safety of epacadostat 100 mg bid plus pembrolizumab 200 mg Q3W in advanced solid tumors: Phase 2 data from ECHO-202/KEYNOTE-037. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3012)
(2) Hamid O et al. Epacadostat plus pembrolizumab in patients with SCCHN: Preliminary phase I/II results from ECHO-202/KEYNOTE-037. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 6010)
(3) Hamid O. Vortrag im Rahmen des Clinical Science Symposiums “What's Next in Immunotherapy for Head and Neck Cancer?” ASCO 2017, 6. Juni 2017
(4) Gangadhar TC et al. Epacadostat plus pembrolizumab in patients with advanced melanomaan selected solid tumor: update phase I results. Präsentiert beim ESMO-Meeting 2017, Oktober 2016, Kopenhagen/Dänemark


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