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Medizin

18. Juni 2014 EHA 2014: Treatment-free Remission - CML-Therapiestopp nur innerhalb von Studien

Toby Hughes, Adelaide, widmete sich in einem Novartis-Satellitensymposium im Rahmen des EHA in Mailand der Problematik der Treatment-Free remission (TFR) bei der CML. Die Studie ENESTCmr (NCT00760877) habe gezeigt, dass die Patienten nach dem Switch von Imatinib auf Nilotinib eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für eine tiefe Remission haben. Mahon et al. sowie Ross et al. (1,2) gehen davon aus, dass Patienten mit Deep Response zu 42,7% (2) eine TFR erreichen können. Rousselot et al. haben 2014 in der A-STIM-Studie (3) den Verlust der Major Molecular Response (MMR) nach Imatinib-Stopp bei CML-Patienten in chronischer Phase und mit Complete Molecular Response als Kriterium für eine erneute Aufnahme der Therapie untersucht: geschätzt 64% der Patienten nach 12 und 24 Monaten sowie 61% nach 36 Monaten waren in Treatment-free Remission.

TFR: Keine allgemeingültigen Empfehlungen

"Die Frage, ob ein Therapie-Stopp risikolos versucht werden kann, wird kontrovers diskutiert", sagte Hughes. "Meiner Meinung nach ist es machbar, wenn folgende Parameter beachtet werden: der Patient darf keine Transformation oder TKI-Resistenz in der Vorgeschichte haben, er muss mindestens 3 Jahre einen TKI erhalten haben und mindestens eine MR4,0 erreicht und gehalten haben. Außerdem muss ein sensitives, verlässliches Monitoring - monatlich erfolgend - zugänglich und der Patient kooperativ sein, auch für das Follow-up", sagte Hughes.

Allgemeine Empfehlungen könnten jedoch noch nicht gegeben werden, die Patienten sollen in klinische Studien eingeschlossen werden, z. B. aktuell in die EuroSKI (European Stop Kinase Inhibitor)-Studie (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01596114). Die von Mahon et al. 2011 in der STIM-Studie (4) gefundenen besten Prädiktoren bleiben weiterhin der SOKAL-Score und die Länge der TKI Gabe.

Vermutet wird, dass bei den Patienten, die mit der Therapie aufhören können, ohne dass die Krankheit weiter voranschreitet, eine aktive Immunmodulation verhindert, dass CML-Zellen weiter expandieren - oder dass diese möglicherweise sogar eradiziert wurden. Bis diese Annahmen bewiesen seien, gelte für die TFR, die Patienten in Studien einzuschließen und weitere Daten zu sammeln, denn: "Some patients can, some can't stop", schloss er.

Pierre Laneuville, Montreal, berichtete über die Vorteile der Zweitgenerations-TKIs. Wichtig sei die schnelle und effektive Wirksamkeit der Therapie, denn eine große Zelllast der PH+ Klone bedeute ein hohes Risiko für eine akzelerierte Phase oder Blastenkrise (AP/BC). "Die 4-Jahresdaten der DASISION-Studie haben gezeigt, dass die MMR das Tor zu einer normalen Lebenserwartung ist. Das belegen auch die 5-Jahresdaten der ENESTnd Studie (5)."

Prof. Martin Müller, Mannheim, betonte, "dass nur die RQ-PCR Testmethode quantifizieren kann, ob eine bestimmte Remissionstiefe in einer bestimmten Zeit erreicht wird (6)." Die CyR und MR werden bei der Diagnose sowie nach 3, 6 und 12 Monaten gemessen. BCR-ABL-Transkripte >10% nach 3 Monaten bedeuten hohes Risiko (5-year OS: 87%), >1-10% BCR-ABL(IS) ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 94%, und ≤1% BCR-ABL(IS) haben ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 97% (7). "Das BCR-ABL-Monitoring muss standardisiert erfolgen, weil sonst kein Vergleichen möglich ist", betonte Müller.

Management von Nebenwirkungen durch Zweitgenerations-TKIs

"Durch TKIs ist eine tödliche in eine chronische Erkrankung umgewandelt worden: Ein CML-Patient hat heute eine fast normale Lebenserwartung, wenn die Tumorlast der leukämischen Zellen optimal reduziert werden kann", sagte Delphine Rea, Paris. Dies sei durch das Erreichen tieferer Remissionen durch TKIs der zweiten Generation wie Dasatinib und Nilotinib möglich, die auch das Risiko für AP/BC senken.

Ein Überlebensvorteil gegenüber Imatinib wurde für die Zweitgenerations-TKI bislang nicht gezeigt, und es gibt auch hier Nebenwirkungen, denen die Ärzte begegnen müssen:

Dasatinib ist assoziiert mit einer Perikarditis, die jedoch nur bei bereits bestehender Herzerkrankung bedrohlich ist, oder wenn sie erst spät diagnostiziert wird. Diese Komplikation betrifft ältere Patienten öfter als jüngere und ist auch von der Dosis und pharmakokinetischen Profilen individuell abhängig. Der Patient muss darüber aufgeklärt werden, dass Husten oder Dyspnoe Symptome dafür sein könnten, Ärzte sollen bei Verdacht eine Thoraxaufnahme machen. Eventuell soll das Dosierungsschema geändert werden, beispielsweise auf 5 statt 7 Tage.

Eine seltene Komplikation ist Lungenhochdruck unter Dasatinib (0,45%), wenn eine PAH jedoch auftritt, ist dies wegen der Gefahr des Rechtsherzversagens eine lebensbedrohliche Situation für den Patienten. Risikofaktoren für ihr Auftreten im Vorfeld sind nicht bekannt. Echokardiographie, Röntgen, Anamnese werden zur Diagnose herangezogen, bei Vorliegen einer PAH muss Dasatinib sofort abgesetzt werden und ein Pneumologe hinzugezogen werden (Therapieoption Sildenafil).

Nilotinib wurde mit Hyperglykämien und Diabetes in Zusammenhang gebracht, ebenso mit Hypercholesterinämien, was beides auch bereits in der Normalbevölkerung weit verbreitet ist. Triglyzeride, LDL und HDL steigen unter Nilotinib früh an. Der Patient soll zu seinem Lebensstil eingehend beraten werden, eventuell sollen Statine zum Einsatz kommen. Arteriosklerose ist ein Risikofaktor für das Auftreten einer kardiovaskulären Erkrankung unter Niolotinib, auch hier soll der Lebensstil optimiert werden und ein Kardiologe hinzugezogen werden.

"Dosisanpassungen vornehmen, um die Tolerabilität zu optimieren, Hochrisiko-Patienten für Nebenwirkungen identifizieren und Nebenwirkungen behandeln - die Therapie muss an den Patienten angepasst werden, schloss Rea: "Treat the patient, not only leukemia."

ab

Literaturhinweise:
(1) Mahon FX, et al. Blood 2011;118:abstract 603
(2) Ross DM et al. Blood. 2013 May 23. [Epub ahead of print]
(3) Rousselot P et al. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):424-30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797. Epub 2013 Dec 9
(4) Mahon FX et al.: Discontinuation of Imatinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia Who Have Maintained Complete Molecular Response: Update Results of the STIM Study, ASH Annual Meeting 2011, Abstract 603.
(5) Saglio G et al. ENESTnd Update: Nilotinib (NIL) Vs Imatinib (IM) In Patients (pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) and The Impact Of Early Molecular Response (EMR) and Sokal Risk At Diagnosis On Long-Term Outcomes. (Abstract #92) Blood 2013
(6) Moore, FR et al. Methods Mol Biol. 2013;999:1-23. doi: 10.1007/978-1-62703-357-2_1
(7) Hanfstein, Leukemia. 2012 Sep;26(9):2096-102. doi: 10.1038/leu.2012.85

Quelle: Novartis Satellitensymposium, "Evolution of CML Management: From Early Molecular Indicators to Treatment free remission", im Rahmen des 19. EHA, Milan, 12.6.14


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