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Medizin

19. Juni 2019 EGFR-mutiertes/ALK+ metastasiertes NSCLC: Dacomitinib und Lorlatinib erweitern Möglichkeiten der Sequenztherapie

Zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) tragen maßgeblich zu verlängerten Überlebensraten beim fortgeschrittenen EGFR-mutierten und ALK-positiven NSCLC bei (1) Erworbene Resistenzen unter TKI-Behandlung können das Ansprechen jedoch limitieren. Für beide Mutationstypen stehen mit Dacomitinib (Vizimpro®) und Lorlatinib (Lorviqua®) seit Kurzem neue Behandlungsoptionen zu Verfügung. Innerhalb einer sequenziellen Therapie können sie zusätzliche Perspektiven für Patienten schaffen, konstatierten PD Dr. Wilfried Eberhardt, Essen, und Prof. Dr. Michael Thomas, Heidelberg, auf einer Presseveranstaltung in Frankfurt/Main.
Jährlich erkranken in Deutschland ca. 50.000 Menschen am nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) (2). Im fortgeschrittenen Stadium ist das NSCLC meist nicht heilbar (2). Jedoch hat die Identifizierung von Treiber-Mutationen zur Entwicklung zielgerichteter Wirkstoffe beigetragen, die ein verlängertes Überleben ermöglichen können, wie Carl Janssen, Leiter der Onkologie von Pfizer in Deutschland, erläuterte. Mit Crizotinib (Xalkori®) und den Neueinführungen Dacomitinib (und Lorlatinib stellt Pfizer nun drei TKI für verschiedene Formen von fortgeschrittenem NSCLC zur Verfügung, die in Freiburg im Breisgau hergestellt werden.
 
EGFR-mutiertes NSCLC: Längeres Gesamtüberleben mit Dacomitinib

„Dacomitinib ist eine neue, hocheffektive Therapieoption für Patienten mit einer nachgewiesenen aktivierenden EGFR-Mutation“, so PD Dr. Eberhardt. „Der Wirkstoff zeigt im Vergleich zu dem bekannten EGFR-TKI Gefitinib eine signifikante und klinisch relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens“. So lebten Patienten in der Phase-III-Studie ARCHER 1050 unter Dacomitinib im Median 7,3 Monate länger als unter Gefitinib und insgesamt im Median fast 3 Jahre (34,1 vs. 26,8 Monate; HR=0,760; 95%-KI: 0,582–0,993; p=0,0438) (3). Auch entwickelten unter Dacomitinib weniger Patienten Gehirnmetastasen als unter Gefitinib (1 versus 11) (3). Das Nebenwirkungsprofil beschrieb PD Dr. Eberhardt mit Hinweis auf die möglichen Dosisreduktionen als moderat und handhabbar. Zudem führten Dosisreduktionen im Rahmen des in der Fachinformation (4) beschriebenen Therapiemanagements nicht zu einem Verlust der Wirksamkeit.

Dacomitinib als neue Erstlinienoption in einer EGFR-TKI-Sequenztherapie

Aktuell stehen mehrere EGFR-TKI zur Verfügung. Unter allen kommt es im Behandlungsverlauf zum Progress. Je nachdem, welche Resistenzmutationen hier ursächlich sind, kann die Reihenfolge, in welcher die EGFR-TKI eingesetzt werden, relevant sein. Hier ergänzt Dacomitinib das aktuelle Behandlungsspektrum: Schreitet die Erkrankung unter diesem TKI voran, so besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass eine T790M-Mutation ursächlich ist (5). Diese kann wiederum mit dem TKI Osimertinib behandelt werden (2). „In einer Sequenztherapie können EGFR-TKI ihr Potenzial entfalten. Und so auch die Indikation einer Chemotherapie nach hinten schieben“, so PD Dr. Eberhardt.
 
Resistenzen beim ALK-positiven NSCLC: Progress häufig mit ZNS-Beteiligung

„Auch beim ALK-positiven NSCLC sind Resistenzen und Progress unter TKI eine therapeutische Herausforderung“, stellte Prof. Thomas fest. Dies ist häufig mit einer ZNS-Beteiligung verbunden, die bislang schwer zu behandeln war (6). „Für solche mitunter stark vorbehandelten Patienten gab es bisher wenige therapeutische Perspektiven“, so der Onkologe. „Mit Lorlatinib können wir ALK-TKI-Resistenzen wie der häufigen und klinisch problematischen G1202R-Mutation wirksam begegnen und den Patienten eine wirksame Folgetherapie anbieten."
Lorlatinib ist ein ALK-TKI der dritten Generation und der einzige TKI, der nach Progress unter anderen TKI, wie Alectinib, zugelassen ist (7).
 
Lorlatinib bietet gute Ansprechraten bei intensiv vorbehandelten Patienten

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lorlatinib wurden in einer Phase-I/II-Studie bei 139 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positiven NSCLC untersucht, die zuvor einen oder mehrere ALK-TKI erhalten hatten.8 Die Ansprechrate lag bei 42,9% (95 %-KI: 24,5–62,8) und 39,6 % (95 %-KI: 30,5–49,4) für Patienten, die mit einem bzw. mindestens zwei ALK-TKI behandelt worden waren (7, 8). Die intrakranielle Wirksamkeit lag in den Gruppen bei 55,6 % (95 %-KI: 21,2–86,3) bzw. 53,1% (95 %-KI: 38,3–67,5).7,8 „Solche Ansprechraten bieten bei diesen teils mehrfach vorbehandelten Patienten mit Lorlatinib eine effektive Therapie“, erklärte Prof. Thomas.
Das Sicherheitsprofil beurteilte er als gut handhabbar. Auch bei Lorlatinib sind Dosisanpassungen möglich (7).
 
Dacomitinib und Lorlatinib stellen wichtige neue Behandlungsoptionen dar, die die Therapiesequenzen beim EGFR-mutierten und ALK-positiven NSCLC entscheidend bereichern, resümierten die beiden Experten. Sie erweitern die Möglichkeiten der Sequenztherapie und können damit zusätzliche therapeutische Perspektiven für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC schaffen.

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1) Stinchcombe TE. Targeted Therapies for Lung Cancer. Cancer Treat Res 2016;17:165-182
(2) Onkopedia Leitlinien. Lungenkarzinom nicht-kleinzellig, Stand Juni 2019: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html (letzter Zugriff: 18.05.2019)
(3) Mok TS, Cheng Y, Zhou et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol 2018; 36(22): 2244-2250
(4) Fachinformation Vizimpro® 15/ 30/ 45 mg Filmtabletten, April 2019
(5) Cabanero M, Sangha R, Sheffield BS et al. Management of EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: practical implications from a clinical and pathology perspective.
Curr Oncol 2017; 24(2): 111-119
(6) Rothenstein JM, Chooback N. ALK inhibitors, resistance development, clinical trials.
Curr Oncol 2018; 25(Suppl 1): 59-67
(7) Fachinformation Lorviqua® 25/ 100 mg Filmtabletten, Mai 2019
(8)  Solomon BJ, Besse B, Bauer TM et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19(12): 1654-1667


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