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Medizin

16. Juni 2020 Dreifach-Regime aus Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax in der Erstlinie bei therapienaiven Hochrisiko-CLL-Patienten vielversprechend

Aktuelle Ergebnisse der prospektiven, open-label, multizentrischen Phase-II-Studie CLL2-GIVe der GCLLSG zeigten, dass die Triple-Kombination aus Obinutuzumab (G), Ibrutinib (I) und Venetoclax (Ven) in der Erstlinie bei zuvor unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und einer 17p-Deletion/TP53-Mutation zu einer guten Ansprechrate (58,5% CR/CRi (KI: 42,1-73,7; p<0,001)) und hohen Rate an MRD (minimal residual disease)-Negativität (80,5%) führt.
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Zwischen 09/2016 und 10/2018 wurden 41 Patienten (24 männlich, 17 weiblich) mit den folgenden Baseline-Charakteristika in die Studie eingeschlossen: medianes Alter 62 Jahre (35-85), Binet-Stadium B/C 78,0%, medianer CIRS-Score 3 (0-8). 26 hatten eine del(17p), 39 waren TP53mut und 32 Patienten hatten ein unmutiertes IGHV. Das Risiko für ein Tumorlysesyndrom war bei 39 Patienten wegen einer sehr hohen Tumorlast oder einer renalen Dysfunktion erhöht. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit einer Triple-GIVe-Kombination über 6 Monate.

Obinutuzumab wurde standardmäßig in einer Dosierung von 1.000 mg an d1/8/15 von Zyklus 1 und d1 der Zyklen 2-6 verabreicht, Ibrutinib kontinuierlich in einer Dosierung von 420 mg/d von d1 an. Venetoclax wurde an d22 von Zyklus 1 mit einer Standard-Ramp-up-Phase auf 400 mg/d über 5 Wochen bis zum Ende von Zyklus 12 verabreicht. Im Falle einer kompletten Remission (CR/CRi) gemäß iwCLL-Kriterien zum Zeitpunkt des finalen Restagings (Bildgebung nach Zyklus 12 und Knochenmarkbiopsie 2 Monate später) und einer MRD-Negativität (< 10-4) im peripheren Blut nach Zyklus 9 und 12 wurde Ibrutinib bei Zyklus 15 gestoppt. Falls dies nicht eintraf, wurde die Ibrutinib-Gabe bis Zyklus 36 fortgeführt.

Das mediane Follow-up lag bei 18,6 (3,6-36,5) Monaten. Alle 41 Patienten wurden in die Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen eingeschlossen. Ein finales Restaging konnte bei 38 Patienten durchgeführt werden. Mit einer CR-Rate von 58,5% (24 Patienten) beim finalen Restaging wurde der primäre Endpunkt erreicht (KI: 42,1-73,7; p<0,001). 14 Patienten (34,1%) erreichten eine partielle Remission (PR).

Von den 3 Patienten, die nicht ausgewertet werden konnten, waren 2 Patienten verstorben (eine Patientin an einem im 3. Zyklus diagnostizierten Ovarialkarzinom, das – wie sich im Nachhinein herausstellte – schon bei Studieneinschluss vorgelegen hatte, und ein Patient im 9. Zyklus aufgrund von Herzversagen) und 1 Patient zog seine Einverständniserklärung im 10. Zyklus zurück. Diese 3 Patienten hatten alle eine PR als bestes Ansprechen erreicht. Eine MRD-Negativität im peripheren Blut hatten 33 Patienten erreicht (80,5%), 4 Patienten blieben MRD-positiv und 4 weitere Patienten konnten diesbezüglich nicht ausgewertet werden.

Die Behandlung mit Ibrutinib wurde gemäß Protokoll bei Zyklus 15 aufgrund von MRD-Negativität und CR/CRi bei 22 Patienten und bei 13 Patienten wegen anderen Gründen (AEs, Patientenentscheidung etc.) beendet, 6 Patienten setzten die Ibrutinib-Therapie über Zyklus 15 hinaus fort. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) aller Grade/Grad 3-5 bis einschließlich Zyklus 14 waren gastrointestinale Störungen (82,9%/0%), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (70,7%/19,5%) sowie Erkrankungen des Blut- und lymphatischen Systems (58,5%/53,7%) mit Neutropenie (48,8%/43,9%) und Thrombozytopenie (19,5%/14,6%). Kardiale Störungen wurden bei 19,5%/12,2% berichtet, davon Vorhofflimmern bei 12,2%/2,4% der Patienten. Es gab jeweils einen Fall von zerebraler Aspergillose, progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (ohne PCR-Testung), Urosepsis, Staphylokokken-Sepsis und febrile Infektion. Ein Tumorlysesyndrom trat bei 9,8%/9,8% und infusionsbedingte Reaktionen bei 29,3%/7,3% der Patienten auf.




 

(übers. v. sk)

Quelle: EHA25 virtual 2020

Literatur:

Huber H, Edenhofer S, von Tresckow J et al. CLL2-GIVE, a prospective, open-label, multicenter phase-II trial of obinutuzumab (GA101, G), Ibrutinib (I), plus venetoclax (VE) in untreated patientes with CLL with 17p deletion / TP53 mutation. EHA 2020, Abstract S157
 


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