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Medizin

13. Juni 2018 Dosisreduzierung für Ceritinib beim fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC

Ceritinib (Zykadia®), zugelassen in der Erst- und Zweitlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem, ALK*-positivem, nicht kleinzelligem NSCLC, erhält eine Dosisanpassung auf einmal täglich 450 mg mit einer Mahlzeit (1).
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Basierend auf den Daten der ASCEND-8 Studie verändert sich die Startdosis von Ceritinib (Zykadia®) als Monotherapie in der Erst- und Zweitlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positivem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) von 750 mg auf nüchternen Magen auf 450 mg mit einer Mahlzeit (1). Die Anpassung der Startdosis beruht auf Studiendaten, die bei vergleichbarer Wirksamkeit eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit zeigen (2,3).

Ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften bei Ceritinib 450 mg mit einer Mahlzeit

Studien haben gezeigt, dass sich die gastrointestinale Verträglichkeit von Tyrosinkinase-Inhibitoren durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verbessern kann (4,5). In der multizentrischen, randomisierten, dreiarmigen, offenen Phase-I-Studie ASCEND-8 konnte dies für Ceritinib gezeigt werden: 450 mg Ceritinib mit einer Mahlzeit weist vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften auf wie die Dosierung von 750 mg auf nüchternen Magen, gemessen an der maximalen Wirkstoffkonzentration im Plasma und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (0-24 Stunden) (2). Zudem kam es unter Ceritinib 450 mg mit einer Mahlzeit weniger häufig zu Dosisreduzierungen oder Unterbrechungen der Therapie (eine oder mehr als eine Dosisreduktion: 18% bei 450 mg mit einer Mahlzeit vs. 51,1% bei 750 mg auf nüchternen Magen; eine oder mehr als eine Dosisunterbrechungen: 42,7% vs. 61,1%) (3). Die GI-Nebenwirkungen traten unter 450 mg Ceritinib mit einer Mahlzeit weniger häufig auf als unter 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen (Diarrhö 56,2%, Übelkeit 44,9%, Erbrechen 34,8% vs. Diarrhö 75,6%, Übelkeit 50%, Erbrechen 55,6%) und waren zudem weniger schwerwiegend. So wurden bei Übelkeit und Erbrechen die Grade 3 und 4 mit 0% unter 450 mg mit einer Mahlzeit beobachtet vs. 5,6% und 4,4% unter 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen. Auch bei Diarrhö traten die Grade 3 und 4 mit 1,1% bei 450 mg mit einer Mahlzeit weniger häufig auf als bei 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen (7,8%) (3).

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Bioverfügbarkeit der verringerten Dosierung von 450 mg Ceritinib mit einer Mahlzeit vergleichbar ist mit der der initialen Dosierung von 750 mg auf nüchternen Magen und mit einem verbesserten GI-Nebenwirkungsprofil einhergeht. Dies hat zu einer Änderung der Dosierungsempfehlungen durch die europäische Zulassungsbehörde geführt.

Die Dosisanpassung auf 450 mg mit einer Mahlzeit geht weiterhin mit der patientenfreundlichen oralen Einnahme einmal täglich einher (1).

* ALK: Anaplastische Lymphomkinase

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Fachinformation Zykadia®.
(2) Cho BC et al. ASCEND-8: A randomized phase 1 study of ceritinib, 450 mg or 600 mg, taken with a low-fat meal versus 750 mg in fasted state in patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)- rearranged metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2017; 12:1357-1367.
(3) Cho BC et al. Efficacy and updated safety of ceritinib (450 mg or 600 mg) with low-fat meal vs 750 mg fasted in ALK+ metastatic NSCLC. Oral presentation 05.07 at IASLC-WCLC 2018 in Yokohama.
(4) GLEEVEC (imatinibmesylate) [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2001.
(5) Abbas R et al. A phase I ascending single-dose study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of bosutinib (SKI-606) in healthy adult subjects. Cancer Chemother Pharmacol 2012; 69:221-7.


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