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Medizin

07. Dezember 2020 r/r DLBCL: Vielversprechende erste Daten zur CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel in Kombination mit Ibrutinib

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) führt bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) zu einem anhaltenden Ansprechen; das Sicherheitsprofil der Immuntherapie mit den chimären Antigenrezeptor-T-Zellen ist dabei handhabbar (1). Eine Phase-Ib-Studie untersucht nun, ob eine Integration des Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors Ibrutinib in den Herstellungsprozess der Anti-CD19-CAR-T-Zellen möglicherweise die zelluläre Kinetik und die Anti-Tumorwirksamkeit verbessern könnte. Außerdem verspricht man sich von diesem Vorgehen, die Verträglichkeit der CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel zu verbessern, da Ibrutinib den typischen Nebenwirkungen einer CAR-T-Zell-Therapie wie dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und neurologischen Ereignissen entgegenwirken könnte. Erste vielversprechende Ergebnisse der Studie wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 im Rahmen einer Posterpräsentation vorgestellt (2).
Die Studie hatte 2 nicht-randomisierte Arme: In Arm 1 erhielten die Patienten Ibrutinib (560 mg/d) über etwa 4 Wochen bereits vor der Leukapherese, in Arm 2 erst nach der Leukapherese. In beiden Armen wurde Ibrutinib während der lymphodepletierenden Chemotherapie, der Transfusion der CAR-T-Zellen und auch danach für bis zu 24 Monate weitergegeben. Die Patienten hatten vor Studienbeginn mind. 2 systemische Therapien erhalten oder waren nach einer autologen Stammzelltransplantation progredient oder für diese ungeeignet. In der Studie wurde Tisagenlecleucel mit einer Zieldosierung von 0,6-6,0 x 108 lebensfähige CAR-positive T-Zellen 1x infundiert. Primäre Studienendpunkte waren die Inzidenz und die Schwere von Nebenwirkungen und notwendige Dosisunterbrechungen/-modifikationen von Ibrutinib.

Wie Dr. Julio Chavez, Tampa, Florida, USA, berichtete, waren zum Datenschnitt (14. September 2020) in Arm 1 4 Patienten und Arm 2 6 Patienten behandelt und 3 Monate nachbeobachtet worden. In Arm 1 betrug das mediane Alter 59 Jahre, in Arm 2 64 Jahre. In Arm 1 hatten die Patienten im Median 3,5 Vortherapien erhalten, in Arm 2 waren es 2.

Zu den primären Endpunkten wurde folgendes beobachtet: 6 von 10 Patienten über beide Behandlungsarme entwickelten ein Grad-1-CRS, höhere Schwergrade traten nicht auf. Kein einziger Patient benötigte Tocilizumab oder musste intensivmedizinisch betreut werden. Ein Patient aus Arm 2 hatte ein neurologisches Ereignis von Grad 1, höhere Schweregrade wurden nicht dokumentiert. Nur einer der insgesamt 10 Patienten (aus Arm 2) hatte noch mehr als 28 Tage nach der Tisagenlecleucel-Infusion eine Grad-3-Neutropenie. In Verbindung mit Tisagenlecleucel kam es bei einem Patienten zu einer supraventrikulären Tachykardie. Größere Blutungen durch die Ibrutinib-Therapie traten nicht auf; bei je einem Patienten aus Arm 1 wurden Grad-1-Bradykardie und Vorhofflimmern dokumentiert.

Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das beste Gesamtansprechen (BOR). 3 von 4 Patienten in Arm 1 (75%) und 2 von 6 Patienten in Arm 2 (33%) entwickelten laut Chavez eine komplette Remission (CR) als BOR.

Chavez betonte, dass in Arm A eine größere Menge CAR-positiver T-Zellen hergestellt werden konnte als in Arm B und das Zellprodukt eine höhere mediane Lebensfähigkeit aufwies (92,25% vs. 85,5%). Auch die mediane Dosis von Tisagenlecleucel, die infundiert wurde, war in Arm 1 höher als in Arm 2: 3,9 x 108 in Arm 1 (Range 3,4-4,6 x 108) und 1,7 x 108 in Arm 2 (Range 1,2-3,0 x 108). Arm 1 war darüber hinaus mit einem erhöhten Anteil an naiven N+TSCM*-Zellen assoziiert und das finale Produkt produzierte auch mehr Interferon-γ und Interleukin-2.

Die vorläufigen Ergebnisse der Phase-Ib-Studie zeigen laut Chavez, dass die Gabe von Ibrutinib während des gesamten Therapieverlaufs mit Tisagenlecleucel bei Patienten mit DLBCL durchführbar ist. Ein erhöhtes Sicherheitsrisiko wurde bei Patienten, die Ibrutinib vor der Apherese erhalten hatten, nicht beobachtet. Es gab Hinweise darauf, dass die Ibrutinib-Therapie bereits vor der Leukapherese Vorteile für die Gewinnung der CAR-T-Zellen haben könnte; allerdings sollte dies in weiteren Studien bestätigt werden. Chavez bezeichnete die ersten Daten jedoch als „vielversprechend“.


*stem cell like central memory

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: 62nd Annual Meeting and Exposition der American Society of Hematology (ASH) vom 5.-8. Dezember 2020

Literatur:

(1) Fachinformation Kymriah®, aktueller Stand.
(2) Chavez JC et al. Ibrutinib before Apheresis May Improve Tisagenlecleucel Manufacturing in Relapsed/Refractory Adult Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Initial Results from a Phase 1b Study. ASH 2020, Abstract 1200 und Posterpräsentation.


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