29. Juli 2020 DGHO-Positionspapier: Algorithmus zur DPD-Testung vor FU-haltiger Chemotherapie
DPD-Defizienz für massive Nebenwirkungen verantwortlich
DPD ist das Schlüsselenzym für den Abbau von Fluoropyrimidinen. Verschiedene Varianten des Gens, das für DPD kodiert (DPYD), führen zu einem nicht funktionalen DPD-Molekül, woraufhin die Fluoropyrimidine nicht oder nicht mehr ausreichend katabolisiert werden. „Die DPD-Defizienz ist verantwortlich für 20-60% der Nebenwirkungen und wenn DPD komplett ausgefallen ist, kann es zu Multiorganversagen und Tod führen“, sagte Reinacher-Schick. Häufig auftretende Nebenwirkungen sind gastrointestinale Nebenwirkungen, Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom, Myelosuppression oder Hyperurikämie. Seltener kommt es zu höhergradiger Kardiotoxizität, Neuropathie, Alopezie und Hepatotoxizität. „Seit 35 Jahren wissen wir bereits, dass die DPD-Aktivitätsverminderung zu schwerer 5-FU-Toxizität führen kann“, hob sie hervor. 2018 konnte dann laut dem medizinischen Leiter der DGHO Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann in einer holländischen Studie (3) prospektiv bewiesen werden, dass eine an den DPYD-Genotypen dosisadaptierte Therapie die Toxizität der 5-FU-Therapie deutlich senkt. Diese Ergebnisse veranlasste seiner Darstellung nach die EMA, eine generelle Empfehlung zur DPD-Testung herauszugeben. Die DGHO hat dazu jetzt federführend ein Positionspapier erstellt.
Testung auf DPYD*2A, DPYD*13, Polymorphismus c.2846A>T und HaplotypB3
Obligat ist es demnach, Krebspatienten vor einer systemischen Fluoropyrimidin-Therapie auf die 4 häufigsten, prospektiv untersuchten DPYD-Genvarianten qualitätsgesichert zu testen: DPYD*2A, DPYD*13, Polymorphismus c.2846A>T und HaplotypB3. Das Ergebnis sollte innerhalb einer Woche vorliegen. Die Enzymaktivität der Genvarianten wird anschließend anhand eines Scoring-Systems berechnet: „Ein Score von 2 entspricht der normalen Aktivität, 0 ist deletär und dazwischen gibt es 3 Stufen mit unterschiedlichen Aktivitäten“, erklärte Wörmann. „0,01-0,5% der europäischen Patienten mit einem 0-Score, also einer fehlenden DPD-Aktivität, dürfen nicht mit 5-FU behandelt werden“, sagte Wörmann. 3-9% der Patienten tragen eine DPYD-Genvariante, die zu einer verminderten Aktivität führt, und brauchen laut Wörmann eine differenzierte FU-Dosierung nach einem im Positionspapier vorgegebenen risikoadaptierten Algorithmus.
Alternative: Uracil im Plasma
Die DPYD-Genvariante mache erst dann regelhaft krank, wenn mit 5-FU behandelt werde, so Wörmann. „Denn es handelt sich hierbei um einen hereditären genetischen Polymorphismus“, erläuterte er. „Für Patienten, die bereits früher mit 5-FU behandelt worden sind und keine erhöhte Toxizität hatten, ist deshalb keine Testung notwendig“, stellte Wörmann klar.
Eine Alternative zur genetischen Analyse ist der Nachweis des DPD-Abbauprodukts Uracil im Plasma. Die Datenbasis für dieses Vorgehen ist aber laut Positionspapier schmaler als für die DPD-Gendiagnostik.
Wer die Kosten für die DPD-Testung übernimmt ist noch nicht abschließend geklärt, die Vortragenden sahen allerdings die Krankenkassen in der Pflicht.
Sabrina Kempe
Quelle: Online-Pressekonferenz „Gentest zur Vorbeugung von Chemotherapie-Nebenwirkungen. Vorstellung eines Positionspapiers“, 25.06.2020; Veranstalter: DGHO
Literatur:
(1) EMA recommendations on DPD testing prior to treatment with fluorouracil, capecitabine, tegafur and flucytosine EMA/229267/2020, 30. April 2020; https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fluorouracil-fluorouracil-related-substancesarticle-31-referral-ema-recommendations-dpd-testing_en.pdf
(2) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (Hrsg.). Positionspapier – Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Testung vor Einsatz von 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur, Juni 2020; www.dgho.de
(3) Henricks LM et al. Lancet Oncol 2018; 19: 1459-1467
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