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Medizin
14. Oktober 2014

DGHO 2014: CML-Patienten mit Nilotinib länger progressionsfrei

Ziel der Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase ist es, eine Progression zu vermeiden, eine möglichst tiefe molekulare Remission der Erkrankung zu erreichen und diese beizubehalten. Die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat die Lebenserwartung der Betroffenen in den letzten Jahren deutlich verbessert, die Mehrzahl der CML-Patienten erreichen heute ein normales Alter. Das Hauptrisiko für neu diagnostizierte CML-Patienten ist die Progression in die akzelerierte Phase und Blastenkrise.

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Dieses ist in den ersten drei Jahren unter Therapie am höchsten. Die Hälfte der Patienten mit progredienter CML ist nach 10,5 Monaten verstorben, nach zwei Jahren sind 70% nicht mehr am Leben (6). Daher gilt es, eine Progression unbedingt zu vermeiden. Im 5-Jahres-Vergleich zwischen Nilotinib und Imatinib zeigte sich, dass das Progressionsrisiko unter Nilotinib deutlich gesenkt werden konnte. Die Progressionsrate fiel in beiden Dosierungen (800 mg/d und 600 mg/d) mit 2,1% und 3,5% signifikant niedriger aus als in der Imatinib-Vergleichsgruppe mit 7,4% (p = 0,0028 bzw. p = 0,0403; ITT; Abb.1). Die Auswertung zeigt eine deutliche Überlegenheit von Nilotinib im Vergleich zu Imatinib, obwohl hier auch Progressionen nach Wechsel der Studienmedikation eingeflossen sind (1). Unter Core Therapie fiel das Ergebnis noch überzeugender aus: Bei Behandlung mit Nilotinib 800 mg/d zeigte sich eine Progredienz bei 3 (p = 0,0185), unter der 600mg/d-Dosierung sogar nur bei 2 Patienten (p = 0,0059; Abb. 1). Unter Imatinib waren es 12 Patienten. Mit Nilotinib behandelte Patienten treten demnach vier bis sechs Mal seltener in die akzelerierte Phase und Blastenkrise über (1).
 

Progressionen ENESTnd-Studie
Abb. 1: Progressionen zur akzelerierten Phase und Blastenkrise nach 5-jähriger Laufzeit der ENESTnd-Studie. Das Progressionsrisiko konnte unter Nilotinib vs. Imatinib signifikant gesenkt werden. In der ITT-Gruppe um mehr als die Hälfte, unter Core Therapie dosisabhängig sogar bis zum Sechsfachen.
 


 Geringere Progressionsrate heißt weniger CML-bedingte Sterbefälle

Analog zur signifikant geringeren Progressionsrate ist auch das Gesamtüberleben bei den Patienten, die Nilotinib in der Erstlinientherapie erhielten, besser als im Imatinib-Arm (1). Ausschlaggebend für eine gute Prognose ist ein frühes molekulares Ansprechen auf die TKI-Therapie (7). Dieses ist definiert als BCR-ABL-Transkriptlevel ≤ 10%IS drei Monate nach Therapiebeginn (Early Molecular Response, EMR). Wurde dieser Meilenstein erreicht, lag das Gesamtüberleben nach fünf Jahren bei ≥ 95%; wurde er nicht erreicht, lag die Überlebenschance nur noch bei rund 80% (1,8). Die aktuelle 5-Jahres-Auswertung der ENESTnd-Studie zeigte darüber hinaus, dass sogar die Zahl der CML-bedingten Sterbefälle signifikant niedriger war: Während unter Imatinib-Therapie 16 Todesfälle auftraten, waren es unter Nilotinib bei 600mg/d nur sechs und bei 800mg/d lediglich vier (Abb. 2) und zwar EMR-unabhängig (2). Fazit: Nilotinib-Patienten versterben abhängig von der Behandlungsdosis bis zu vier Mal seltener an CML als unter der Vergleichstherapie mit Imatinib. Damit ist die Überlebenschance für CML-Patienten, die mit Nilotinib behandelt werden, deutlich besser als für Imatinib-Patienten.
 
Auch in Bezug auf den prognostischen 3-Monats-Meilenstein zeigte sich in der ENESTnd-Studie eine deutliche Überlegenheit des Zweitgenerationen-TKIs Nilotinib gegenüber Imatinib: Fast alle mit Nilotinib behandelten Patienten (91%) erreichten binnen drei Monaten einen BCR-ABL-Spiegel ≤ 10%IS. In der Imatinib-Gruppe fiel der Wert mit etwa zwei Drittel (67%) deutlich geringer aus. Diese Diskrepanz spiegelte sich fünf Jahre später auch im Ergebnis der molekularen Remissionsraten wieder. Sie waren in der Nilotinib-Gruppe signifikant besser ausgeprägt. Unter Nilotinib erreichten 54% (600 mg/d) bzw. 52% (800 mg/d) eine MR4,5, unter Imatinib lag die Rate lediglich bei 31% (p ˂ 0,0001) (1).

Todesfälle Nilotinib Imatinib
Abb. 2: Unter Nilotinib treten signifikant weniger CML-bedingte Todesfälle auf im Vergleich zu Imatinib.
 


Nilotinib im klinischen Alltag erfolgreich

Das Ansprechen neu-diagnostizierter CML-Patienten in der chronischen Phase auf Nilotinib im klinischen Alltag wird derzeit in der MOMENT II-Studie untersucht (3). An der prospektiven nicht-interventionellen Untersuchung beteiligen sich 86 Zentren in Deutschland. 188 Patienten sind bereits eingeschlossen. Primärer Endpunkt ist die Häufigkeit der MMR (Major Molecular Response, BCR-ABL-Konzentration ≤ 0,1%IS) gemessen nach 12 Monaten, was dem 12-Monatsmeilenstein nach aktueller ELN 2013 Recommendation entspricht. Die aktuelle Interimsanalyse der MOMENT II wurde auf dem DGHO in Hamburg vorgestellt (3). Über die Hälfte der Patienten erreichten den primären Endpunkt bereits nach weniger als einem halben Jahr (Median 180 Tage, n = 118) (2). Für den klinischen Alltag ist das Erreichen der Meilensteine für das optimale Ansprechen nach ELN-Empfehlungen von Bedeutung. Im Hinblick auf die Teilnahme an Absetzkonzepten im Rahmen von klinischen Studien ist das sehr tiefe molekulare Ansprechen MR4 / MR4,5 eine wichtige Voraussetzung.
 
Absetzkonzepte prüfen Potenzial für ein therapiefreies Leben

Die heutigen Behandlungserfolge haben dazu geführt, dass Absetzkonzepte immer mehr an Bedeutung gewinnen. In ihnen wird geprüft, ob und wie lange Patienten mit einer stabilen tiefen molekularen Remission eines Tages ohne TKI-Therapie leben und krankheitsfrei bleiben können. Angesichts der aktuellen Datenlage scheint das Potenzial von Nilotinib für eine therapiefreie Remission größer zu sein als das von Imatinib, dies wird in einem umfangreichen Studienprogramm untersucht. In Deutschland werden derzeit vier klinische Absetzstudien mit Nilotinib durchgeführt. Insgesamt unterstützt Novartis national und international acht solcher Studien. Eine davon ist die TIGER-Studie, für die derzeit noch rekrutiert wird (4). In der zweiarmigen Studie wird geprüft, ob CML Patienten, die in der Induktionsphase entweder Nilotinib (600 mg/d) oder Nilotinib (600mg/d) plus pegyliertes Interferon-α2b erhalten, nach einer anschließenden einjährigen Erhaltungsphase mit Nilotinib (600 mg/d) oder pegyliertem Interferon-α2b, ihre Therapie absetzen können und trotzdem in einer anhaltenden molekularen Remission verbleiben. Bedingung für das Absetzen ist eine bestätigte MR4 nach mindestens 12 Monaten. Wenn die Ergebnisse der Konzepte positiv ausfallen, kann vielleicht in ein paar Jahren von einer Art funktioneller Heilung der CML gesprochen werden.
 
Literaturhinweise:
(1) Hughes TP et al.: ENESTnd 5-year follow-up: Continued benefit of frontline nilotinib (NIL) compared with imatinib (IM) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). EHA 2014: Abstr. #S677.
(2) Larson RA et al.: ENESTnd 5-year (y) update: Long-term outcomes of patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib (NIL) versus imatinib (IM). ASCO 2014: Abstr. #7073.
(3) Lathan B et al.: Results of an interim analysis of the non-interventional MOMENT II-study for determining efficacy and safety of Nilotinib in newly diagnosed Ph+ CML patients in chronic phase. DGHO 2014, Abstract.
(4) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657604?term=CML+V+TIGER&rank=1. [Zugriff am 16.06.2014]
(5) Chronische Myeloische Leukämie / Ratgeber für Patienten, Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe e.V. (DLH), 4. Auflage März 2012.
(6) Novartis IRIS data on file.
(7) Hanfstein B et al.: Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia 2012; 26:2096-102.
(8) Saglio G et al.: Impact of early molecular response to nilotinib or imatinib on long-term outcomes of patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): landmark analysis of 4-year data from ENESTnd. ASH 2013: Abstr. #7054.

Quelle: Novartis Oncology


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