Mittwoch, 25. November 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Medical Cloud CAR T
 
Medizin

18. Dezember 2019 Fortgeschrittenes cSCC: PD-1-Inhibition neuer Therapiestandard in der Erstlinie

Für das kutane Plattenepithelkarzinom (cSCC) steht mit dem Anti-PD-1-Antikörper Cemiplimab (Libtayo®) jetzt auch eine immuntherapeutische Behandlungsoption zur Verfügung. Bei einem DGHO-Symposium ging Prof. Dr. Ulrich Keilholz, Berlin, auf Gemeinsamkeiten und Unterschiede von Checkpoint-Immuntherapien ein und Prof. Dr. Christoffer Gebhardt, Hamburg, stellte neue Therapieansätze beim cSCC vor.
Anzeige:
Zynteglos
Zynteglos
Checkpoint-Inhibitoren unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Immunologie und Pharmakologie. Es gibt Inhibitoren für PD-1 auf T-Zellen und für PD-L1 auf Tumorzellen, um die Bindung des Liganden an den Rezeptor zu verhindern und somit die durch die Tumorzellen induzierte T-Zell-Suppression aufzuheben. T-Zellen können durch die Interaktion zwischen dem Liganden B7 auf Antigenpräsentierenden Zellen (APCs) und dem Rezeptor CD28 auf T-Zellen aktiviert werden. CTLA-4 unterdrückt durch kompetitive Hemmung an B7 die T-Zell-Aktivierung. CTLA-4-Inhibitoren blockieren diese Interaktion, wodurch es zu verstärkter T-Zell-Aktivierung durch APCs über B7/CD28 kommt. „Zwischen der PD-1/PD-L1- und der CTLA-4-Inhibition gibt es somit einen großen funktionellen Unterschied“, betonte Keilholz.

Durch Radio- oder Chemotherapie, aber auch spontan werden Tumorzellen durch Apoptose und Nekrose zerstört. Dann entstehen antiapoptotic bodies, die von APCs aufgenommen werden. Im afferenten Teil des Immunsystems wird so eine Immunantwort induziert, Effektor-Zellen leiten das Signal an efferente Zellen des Immunsystems weiter, die die Tumorzellen zerstören. Bei Tumorpatienten hat diese Immunüberwachung jedoch versagt.

Anti-PD-1/L1-Antikörper setzen im efferenten Teil des Immunsystems an den T- bzw. Tumorzellen an, Anti-CTLA-4-Antikörper im afferenten Teil an den APCs.

Neben diesen Unterschieden in der Wirkungsweise unterscheiden sich Checkpoint-Inhibitoren z.B. auch bezüglich der Bindungsaffinität zu ihrem Target oder dem Antikörpertyp (IgG1/IgG4, humanisiert/vollhuman). Ob und welche Bedeutung dies habe, wisse man jedoch noch nicht genau, so Keilholz.

Beim Melanom, einem hochimmunogenen Tumor mit vielen Neoantigenen, hat sich mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab eine 5-Jahres-Gesamtüberlebens (OS)-Rate von 26% gezeigt. „D.h., wenn eine Immunantwort ermöglicht wird, ist es bei ca. einem Viertel der Patienten wirksam“, erklärte Kleinholz. Wenn durch den PD-1-Inhibitor Nivolumab die Immunität in der Exekution erlaubt werde, beträgt die 5-Jahres-OS-Rate 44%. Der zusätzliche Nutzen durch die Kombination von Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Antikörper ist relativ gering (5-Jahres-OS-Rate: 52%) (1).

„Da das cSCC die Entität mit der höchsten Tumormutationslast ist, könnte hier eine Monotherapie mit einem PD-1-Inhibitor eine wirksame Therapie sein“, so Keilholz.

Seit Juli 2019 ist Cemiplimab (350 mg q3w i.v.) zur Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen cSCC zugelassen und in Anbetracht von relativ geringen Nebenwirkungen und gutem Ansprechen laut Gebhardt neuer Therapiestandard in dieser Indikation.

Beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten cSCC wird v.a. mit Radiotherapie behandelt. Off-label-Systemtherapien sind Platin-basierte Chemotherapien ohne einheitliche Regime mit hohen Ansprechraten von 60%, aber kurzen Remissionsdauern von wenigen Monaten. Mit mutationsgetriebenen Off-label-Therapien, die sich z.B. gegen den EGF-Rezeptor richten, zeigen sich relativ bescheidene Ansprechraten (Cetuximab: 28%, Panitumumab: 31%, Dacomitinib: 28%). „Die wahrscheinlich wichtigste Therapie ist die Umstellung der Immunsuppression bei organtransplantierten Patienten auf mTOR-Inhibitoren“, so Gebhardt. Hierdurch sei eine Risikoreduktion für fortgeschrittenen plattenepithelialen Hautkrebs von 40% zu erreichen.

Die Ergebnisse der EMPOWER-CSCC-1-Studie führten in 2019 zur Zulassung von Cemiplimab als neue Therapieoption. In dieser einarmigen Studie gab es 3 Kohorten. Patienten der Gruppe 1 (metastasiertes (nodal und/oder fernmetastasiert) cSCC) und 2 (lokal fortgeschrittenes cSCC) erhielten Cemiplimab 3 mg/kg q2w i.v. für bis zu 96 Wochen, Patienten der Gruppe 3 (metastasiertes (nodal und/oder fernmetastasiert) cSCC) bekamen Cemiplimab 350 mg q3w i.v. für bis zu 54 Wochen. Das Tumoransprechen wurde nach RECIST 1.1 und mittels modifizierter WHO-Kriterien für Fotos bewertet. Daten aus der Kohorte von Patienten (n=78) mit lokal fortgeschrittenem cSCC überwiegend im Kopf/Hals-Bereich (ca. 80%), von denen über 70% ≥ 65 Jahre alt waren und über 50% mit Radiotherapie vortherapiert waren, wurden beim ASCO 2019 präsentiert (2). „Im waterfall plot sieht man beeindruckende Ansprechraten“, findet Gebhardt. Die ORR liegt bei über 40%, mit 13% Komplett (CR)- und 31% partiellen Remissionen (PR) und immerhin nur 11,5% mit progredienter Erkrankung. Zudem zeigte sich ein rasches Ansprechen: die mediane Zeit bis zur Response betrug 1,9 Monate (1,8-8,8 Monate). Im swimmer plot fällt auf, dass es bei einigen Patienten mit CR mehrere Monate bis zu einem Jahr dauert, bis die tiefe Komplettremission erreicht wurde. Je nachdem, wie sich die Läsion präsentiert, zeigen sich unterschiedliche Ansprechraten. Die höchste Ansprechrate mit fast 57% findet man bei den Läsionen, die operiert werden könnten, aber große Mutilationen hervorrufen würden. Eine ORR von 50% findet sich bei cSCC-Läsionen, bei denen eine Komplettresektion nicht mehr möglich wäre. 24% der Patienten, bei denen die Läsion bereits mind. 2-fach voroperiert war, sprachen auf Cemiplimab an.

Es wurde ein Trend für eine Assoziation zwischen klinischer Aktivität und der Tumormutationslast (TMB) beobachtet. „Die TMB ist sicher kein klarer Selektionsmarker für eine Cemiplimab-Therapie, aber ein guter Prädiktor für das Ansprechen“, meinte Gebhardt. Auch zur Gruppe 1 mit den metastasierten cSCC-Patienten (n=59) wurden Ergebnisse beim ASCO präsentiert (3). 43% dieser Patienten waren ≥ 65 Jahre, fast 85% waren mit Radio- und 56% mit Systemtherapie vortherapiert und 76% waren fernmetastasiert. Der waterfall plot zeigt auch in dieser Kohorte ein sehr erfreuliches Bild: die ORR betrug 49,2% mit 16,9% CR und 32,2% PR, knapp 17% hatten eine progrediente Erkrankung. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate (1,7-9,1 Monate). Der swimmer plot verdeutlicht ein rasches, anhaltendes Ansprechen. Eine CR wird meist innerhalb der ersten 12 Monate erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben lag in dieser Kohorte bei 18,4 Monaten, das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht. Die geschätzte 24-Monates-OS-Rate betrug 70,6%.

„Bei den behandlungsassoziierten Nebenwirkungen zeigen sich erfreulicherweise keine Auffälligkeiten im Toxizitätsprofil im Vergleich zu anderen Anti-PD-1-Antikörpern“, berichtete Gebhardt. Der Anteil der schweren AEs (≥ Grad 3) lag im erwartbaren Bereich von etwa 40%, nur ca. 4% brachen die Therapie aufgrund von AEs ab (4). Insgesamt sei die Immuntherapie mit Cemiplimab gut verträglich und auch für ältere Patienten geeignet.

In den USA ist mit Pembrolizumab auf Grundlage der MK3475-629-Studie ein weiterer PD-1-Inhibitor zugelassen. Neue Kombinationen werden aktuell in Studien getestet, z.B. Avelumab + Cetuximab in der AliCe ADO-Studie und Cemiplimab + RP1 in der CERPASS-RPL-002-18-Studie. Erste Studienkonzepte gibt es jetzt auch für den Einsatz von Immuntherapien in der Adjuvanz (R2810-ONC-1788, MK-3475-630) und Neoadjuvanz (R2810-ONC-1901).

Dr. Ute Mayer

Quelle: Satelliten-Symposium „Highlights der Immuntherapie: PD-1-Inhibition beim kutanen Plattenepithelkarzinom“, DGHO, 14.10.2019, Berlin; Veranstalter: Sanofi

Literatur:

(1) Larkin J et al. ESMO 2019; LBA68_PR.
(2) Migden MR et al. ASCO 2019; Abstract 6015.
(3) Guminski AD et al. ASCO 2019; Abstract 9526.
(4) Midgen MR et al. AAD 2019; Abstract 8554.


Anzeige:
Piqray

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Fortgeschrittenes cSCC: PD-1-Inhibition neuer Therapiestandard in der Erstlinie"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab