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Medizin

11. Dezember 2020 Phase-III-Studie ASCEMBL bei resistenten/intoleranten Patienten mit CML: STAMP-Inhibitor Asciminib deutlich effektiver als TKI Bosutinib

Für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, die mit mind. 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) vorbehandelt sind, könnte der selektive BCR-ABL1-Inhibitor Asciminib eine vielversprechende Zukunftsperspektive bieten. Die neue Substanz, das erste Mitglied der Wirkstoffgruppe der STAMP (Specifically Targeting the BCR-ABL1 Myristoyl Pocket)-Inhibitoren, war dem TKI Bosutinib in der Phase-III-Studie ASCEMBL hinsichtlich des Erreichens eines guten molekularen Ansprechens (MMR) und tiefen molekularen Remission überlegen – bei günstigem Sicherheitsprofil. Die Ergebnisse der Untersuchung stellte Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena, im Rahmen der Late Breaking Abstracts Session bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 vor (1).
Die Behandlung von Patienten mit CML in der chronischen Phase, die sich resistent oder intolerant gegenüber mehreren Vortherapien zeigten, ist deutlich schwieriger als in früheren Linien. Die Effektivität der eingesetzten TKI nimmt mit jeder neuen Therapielinie weiter ab. Unverträglichkeiten gegen die TKI-Therapie nehmen hingegen im Verlauf zu. Bosutinib ist der einzige Zweitgenerations-TKI, der in prospektiven Studien eine klinische Wirksamkeit bei CML-Patienten gezeigt hat, die mit mind. 2 TKI vorbehandelt wurden.

Eine neue Option könnte der selektive BCR-ABL-Inhibitor Asciminib darstellen, der mit einem neuen Wirkmechanismus bei der CML aufwartet. Seine Zielstruktur ist die Myristoyl-Bindungstasche von BCR-ABL1 und nicht die ATP-Bindungsstelle, wo bislang verfügbare TKI binden. Phase-I-Daten hatten bereits auf eine Wirksamkeit von Asciminib bei CML-Patienten hingewiesen, die mit konventionellen TKI nur unzureichend behandelt werden können (2). Nun evaluiert die laufende Phase-III-Studie ASCEMBL die Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib im direkten Vergleich zu Bosutinib bei CML-Patienten nach Versagen von mind. 2 TKI-Vortherapien. Die Patienten mussten bei Therapiebeginn BCR-ABL1IS-Werte > 0,1% aufweisen und durften keine T315I- oder V299L-Resistenzmutationen im BCR-ABL1-Gen haben.

Wie Hochhaus beim ASH-Meeting berichtete, erhielten 233 Patienten, auf die die Einschlusskriterien zutrafen, nach 2:1-Randomisierung entweder Asciminib 40 mg 2x tägl. (n=157) oder Bosutinib 500 mg 1x tägl. (n=76). Die im Median 52 Jahre alten Patienten wiesen in beiden Behandlungsgruppen weitgehend vergleichbare Basischarakteristika auf, doch hatten die Patienten der Asciminib-Gruppe seltener ihre letzte TKI-Therapie aufgrund von Ineffektivität abgebrochen (60,5% vs. 71,1%) und waren auch weniger häufig mit 3 oder mehr Therapielinien vorbehandelt (47,8% vs. 60,5%). Primärer Studienendpunkt war die MMR-Rate (BCR-ABL1IS ≤ 0,1%) nach 24 Wochen, sekundäre Endpunkte sind u.a. Sicherheit, Verträglichkeit, zytogenetisches Ansprechen sowie progressionsfreies und Gesamtüberleben. Die beim ASH präsentierte Auswertung erfolgte nach einem medianen Follow-up von 14,9 Monaten, bezogen auf den Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Datenschnitt (25. Mai 2020). Zum Zeitpunkt der Analyse standen noch doppelt so viele Patienten im Asciminib-Arm unter laufender Therapie wie unter Bosutinib (61,8% vs. 30,3%); die mediane Expositionsdauer betrug zu diesem Zeitpunkt 43,4 Monate für Asciminib vs. 29,2 Monate für Bosutinib.

Laut Hochhaus erreichte die Studie ihren primären Endpunkt. Die MMR-Rate nach 24 Wochen betrug 25,5% für Asciminib gegenüber 13,2% unter Bosutinib. Das entspricht einem signifikanten auf den MCyR-Status (36-65% Ph+ Metaphasen) bei Therapiebeginn adjustierten Unterschied von 12,2% (95%-KI: 2,19-22,3; p=0,029). Die Überlegenheit für Asciminib zeigte sich konsistent über alle Patientensubgruppen hinweg. Die kumulative MMR-Inzidenz lag bei 25,0% unter Asciminib vs. 11,9% unter Bosutinib, wobei der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen laut Hochhaus „bereits nach 12 Wochen evident“ war.

Wie der Jenaer Mediziner betonte, erreichte außerdem ein deutlich höherer Anteil der Patienten unter dem STAMP-Inhibitor als unter Bosutinib ein tiefes molekulares Ansprechen: 10,8% vs. 5,3% erzielten nach 24 Wochen eine MR4 (BCR-ABL1IS < 0,01%) und 8,9% vs. 1,3% sogar eine MR4,5 (BCR-ABL1IS ≤ 0,0032%). Der Anteil der Patienten, die nach einem initialen BCR-ABL1IS-Wert > 1% nach 24 Wochen einen BCR-ABL1IS-Wert ≤ 1% erreicht hatten, war in der Asciminib-Gruppe doppelt so hoch wie in der Bosutinib-Gruppe (44,5% vs. 22,2%).

Auch hinsichtlich des zytogenetischen Ansprechens konnte der STAMP-Inhibitor gegenüber dem TKI seine Überlegenheit ausspielen. So wurde nach 24 Wochen eine CCyR-Rate (keine Ph+ Metaphasen) von 40,8% unter Asciminib und 24,2% unter Bosutinib dokumentiert. Die entsprach einem auf den MCyR-Status bei Therapiebeginn adjustierten Unterschied von 17,3% (95%-KI: 3,62-31,0; p=0,029).

Doch Asciminib erwies sich nicht nur als besonders effektive Substanz, sondern überzeugte auch mit einem günstigen Sicherheitsprofil und guter Verträglichkeit. Grad-3-Nebenwirkungen traten bei 59,6% der Patienten unter dem STAMP-Inhibitor und 60,5% unter Bosutunib auf, doch führten unerwünschte Ereignisse nur bei 5,1% der Patienten der Asciminib-Gruppe zum Therapieabbruch (Bosutinib 21,1%). Vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Nausea und Erbrechen waren unter Asciminib deutlich seltener als unter Bosutinib. Bei 5 Patienten der Asciminib-Gruppe (3,2%) und einem Patienten der Bosutinib-Gruppe (1,3%) wurden arteriell okklusive Nebenwirkungen dokumentiert. In beiden Armen gab es Todesfälle (Asciminib n=2; je n=1 arterielle Embolie und zerebrale Ischämie; Bosutinib n= 1 septischer Schock), welche als unabhängige Ereignisse, die nicht in Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen, bewertet wurden.

Für Hochhaus hat Asciminib auf Basis der Phase-III-Studiendaten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Überlegenheit hinsichtlich der Wirksamkeit, gegenüber Bosutinib gezeigt – bei günstigem Nutzen-Risiko-Profil. „Die ASCEMBL-Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Asciminib als neue Behandlungsoption bei der CML, besonders bei Patienten mit Resistenz/Intoleranz gegenüber mindestens zwei TKI“, so Hochhaus‘ Fazit. Auf Nachfrage sagte Hochhaus bei der Late Breaking Abstarbt Session, dass er Asciminib nicht nur als neue Option „jenseits der zweiten Therapielinie“ ansieht, sondern längerfristig auch einen Platz für den STAMP-Inhibitor in früheren Behandlungslinien erwartet.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: 62nd Annual Meeting and Exposition der American Society of Hematology (ASH) vom 5.-8. Dezember 2020

Literatur:

(1) Hochhaus A et al. Efficacy and safety results from ASCEMBL, a multicenter, open-label, phase 3 study of asciminib, a first-in-class STAMP inhibitor vs bosutinib (BOS) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) previously treated with ≥ 2 tyrosine kinase inhibitors (TKIs). ASH 2020, Abstract LBA-4 und Vortrag im Rahmen der Late Breaking Abstracts Session.
(2) Hughes T et al. Asciminib in heavily pretreated patients (pts) with Philadelphia chromosome-positive (PH+) chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) sensitive to tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. EHA25 Virtual Abstract S170 und Oral Presentation.


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