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Medizin
11. März 2016

CML: Ponatinib – ein TKI für alle Resistenzlagen

Nach Einführung der TKI (Tyrosinkinase-Inhibitoren) haben Patienten mit CML „zunehmend eine uneingeschränkte Lebenserwartung“, konstatierte Prof. Dr. Tim Brümmendorf, Uniklinik RWTH Aachen, auf einem von ARIAD unterstütztem Symposium während des DKK 2016 in Berlin. Voraussetzung dafür ist aber das Ansprechen auf eine TKI-Therapie und die Vermeidung oder Umgehung von Resistenzen gegenüber den neueren Substanzen. Daher ist es von entscheidendem Vorteil einen TKI der dritten Generation wie Ponatinib im therapeutischen Arsenal zur Verfügung zu haben.

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Der Multi-TKI Ponatinib (Iclusig®) adressiert unter anderem auch Tyrosinkinasen aus den ABL-, SRC-, VEGFR- und FGFR-Familien und wirkt daher ebenfalls antiangiogenetisch. Unter dem Erst- und Zweitlinieneinsatz der TKIs Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib bei einer CML können sich mannigfaltige Resistenzen entwickeln, sofern der Patient überhaupt anspricht, erläutert der Onkologe. Und nur Ponatinib ist gegen die recht häufige BCR-ABL-T315I-Mutation wirksam (1). Ponatinib ist somit das potenteste Präparat bezüglich der Resistenzen, betont Brümmendorf.

3-Monats-Response von prognostischem Wert

Eine Subgruppen-Analyse der zulassungsrelevanten PACE-Studie fand bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML), die bereits intensiv vorbehandelt wurden, dass der nach drei Monaten erreichte BCR-ABL-Spiegel, als Kriterium für ein schnelles und tiefes Ansprechen, relevant für die Langzeitprognose ist, so Brümmendorf weiter (2). Bei einem BCR-ABL-Level von maximal 0,1% blieb das PFS sowie das OS im Kaplan-Meier-Plot über zwei Jahre fast bei 100%. Auch in der Spanne von 0,1-1% waren diese beiden Endpunkte immer noch wesentlich besser in ihrem Verlauf als bei höheren BCR-ABL-Spiegeln.

Für einen möglichst frühen Einsatz von Ponatinib sprechen die Daten des 4-Jahres-Follow-Up der PACE-Studie, in der noch 270 CP-CML-Patienten ausgewertet wurden. Bei geringerer Anzahl vorangegangener TKI-Behandlungen zeigte sich unter Ponatinib eine insgesamt bessere Wirksamkeit und Sicherheit als bei den sehr stark vorbehandelten Patienten. Sowohl das zytogenetische als auch das molekulare Ansprechen auf Ponatinib war bei weniger TKI-Vorbehandlungen signifikant höher: Die Responsraten für eine MCyR (weitgehendes zytogenetisches Ansprechen) unter Ponatinib lagen nach zwei vorangegangenen TKI bei 71 versus 49% bei drei vorangegangenen TKI; die entsprechenden Responderraten lauten für eine CCyR (komplettes zytogenetisches Ansprechen) 65 gegenüber 45% und für eine MMR (weitgehendes molekulares Ansprechen) 42 versus 37% (3).

Die wichtigste Nebenwirkung von Ponatinib ist das Auftreten arterieller Gefäßverschlüsse. Daher wurde in der PACE-Studie im Oktober 2013 die Ponatinibdosierung reduziert, und zwar von 45 mg/d auf 30 oder sogar 15 mg/d. In einem 3-Jahres-Update zeigte sich, dass dabei ein Großteil der Patienten (94%) in molekularer Remission (MMR) blieben (4).

BCR-ABL – Breakpoint Cluster Region (BCR)-Abelson (ABL)-Tyrosinkinase
BCR-ABL – Fusionsprotein, das für die onkogene Transformation verantwortlich ist

Reimund Freye

Quelle: Satellitensymposium: Resistenzen überwinden – Zukunftsweisende Behandlungsstrategien bei CML und NSCLC, im Rahmen des 32. Deutschen Krebskongresses, Berlin, 26.02.2016: Veranstalter: ARIAD

Literatur:

(1) Gozgit et al. American Society of Hematology (ASH) 2013, Abstract 3992
(2) Müller MC et al. European Hematology Association (EHA) Wien 2015, Abstract P235
(3) Hochhaus A et al. American Society of Hematology (ASH) 2015, Abstract 4025
(4) Cortes J et al. European Hematology Association (EHA) Wien 2015, Abstract P234


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