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Medizin

07. November 2019 CML: Konsensus-Empfehlungen zum Patientenmanagement mit Ponatinib

Der Tyrosinkinasehemmer (TKI) Ponatinib (Iclusig®) beeindruckt bei der Therapie-refraktärer CML durch anhaltende Wirksamkeit und eine Überlebensrate von etwa 70% nach 5 Jahren. Ein Teil der Patienten hat jedoch ein dosisabhängig erhöhtes Risiko arteriell-thrombotischer Ereignisse. Deren Wahrscheinlichkeit lässt sich durch eine Dosisreduktion von 45 mg auf 30 oder 15 mg bei ähnlicher therapeutischer Effektivität deutlich reduzieren, was jetzt in einem Expertenkonsensus berücksichtigt wird.
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Er stützt sich auf 5-Jahres-Daten der Phase-II-Studie PACE (1) mit Ponatinib bei CML-Patienten mit Resistenzen oder Intoleranz auf mehr als 2 TKI oder einer T315I-Mutation, so Prof. Susanne Saußele, Mannheim. Initial bekamen alle Patienten 45 mg Ponatinib pro Tag. Die gute und anhaltende Wirksamkeit dieser Therapie resultierte nach 5 Jahren in einer Überlebensrate von etwa 70% und einer persistierenden zytogenetischen Remission (MCyR) bei 80%, wenn diese nach 12 Monaten erreicht worden war. Eine Metaanalyse (2) ergab für Ponatinib eine mehr als doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit (60% vs. 22-26%) einer kompletten zytogenetischen Remission als beim sequenziellen Einsatz eines TKI der zweiten Generation.

Beachtenswert und kontrollbedürftig war allerdings ein Bluthochdruck als eine Ursache arteriell-thrombotischer Gefäßereignisse. Dieses war von der Ponatinib-Tagesdosis abhängig und nahm mit jeder Dosisreduktion um 15 mg um 33% ab (3). Stärkste unabhängige Prädiktoren waren neben der TKI-Dosis das Lebensalter und Ischämien in der Anamnese. Unter prophylaktischer Dosisreduktion bei einer Subgruppe auf 15 mg pro Tag nach Therapieansprechen stieg das kardiovaskuläre Risiko nach 38 Monaten über die restliche Studiendauer nicht weiter an, was vermuten lässt, „dass es ein Dosiseffekt ist“, so Saußele. Weitere Daten (4) legten zudem ein ähnliches kardiovaskuläres Risikoprofil anderer neuerer TKI nahe. Da eine prospektive Dosisreduktion einer Subgruppe der PACE-Teilnehmer das Ausmaß der molekularen Remission (MMR) unter nach fast dreieinhalb Jahren nur minimal reduzierte (89% vs. 95%) (5), empfiehlt eine deutsch-österreichische Expertengruppe (4) bei folgenden Kriterien nun eine reduzierte Ponatinib-Startdosis von 30 mg/Tag:
  • chronische CML-Phase (CP-CML)
  • guter Remissionsstatus (mindestens MCyR)
  • Fehlen von Mutationen
  • Resistenz auf nur 1 TKI
  • Intoleranz trotz gutem Ansprechen
  • erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (v.a. bekannter Diabetes und Ischämie).

Eine Startdosis von 15 mg/Tag sollte gewählt werden bei
  •     Patienten, die sehr gut auf einen anderen TKI ansprachen, aber hierauf eine schwere Intoleranz entwickelten,
  •     Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko.
Dafür maßgeblich sei der ESC-Risikoscore (6), somit eine kardiologische Kooperation. Bei niedrigem bis moderatem Risiko (ESC-Score < 5%) sollte unter Ponatinib ein LDL-C < 115 mg/dl angestrebt werden, ggf. unterstützt durch Statine. Das Monitoring umfasst klinische Untersuchung und Blutdruckmessung (Selbstmessung) sowie Laborwerte inklusive Diabetes- und Serumlipidprofil im ersten Jahr dreimonatlich, danach alle 6-12 Monate sowie ein halbjährliches EKG und eine jährliche kardiologische Konsultation.

Bei hohem Risiko (ESC-Score 5-≤ 10%), deutlich erhöhtem Cholesterin, schwerer Hypertonie oder mäßiger chronischer Niereninsuffizienz (GFR 30-59 ml/min) kann Ponatinib bei prospektiver Dosisreduktion nach Nutzen-Risikobewertung erwogen werden, wobei mit einem Statin ein LDL-Zielwert < 100 mg/dl erreicht werden sollte. Das Monitoring sollte durch regelmäßige, dokumentierte Blutdruckselbstmessung und ein generell vierteljährliches Labor inklusive Diabetes- und Serumlipidprofil sowie eine halbjährliche Messung des Knöchel-Arm-Index (ABI) ergänzt werden, so Saußele.
Bei einem sehr hohen Risiko (ESC-Score > 10%) wird Ponatinib nur bei „strenger Indikation“, mit prospektiver Dosisreduktion auf 15 mg/Tag und LDL-C-Werten < 70 mg/dl empfohlen.

Dr. Andreas Häckel

Quelle: Fachpressekonferenz Iclusig® „Ponatinib in der Behandlung der CML: Erste umfassende konsolidierte Empfehlung einer deutschen Konsensus-Expertengruppe mit speziellem Fokus auf Patientenmonitoring und -management“, Frankfurt am Main, 21.10. 2019; Veranstalter: Incyte

Literatur:

(1) Cortes JE et al., Blood 2018; 132(4): 393-404.
(2) Lipton JH et al., Leukaemia Research 2015; 39: 58-64.
(3) Dorer D et al., Leuk Res 2016; 48: 84-91.
(4) Saussele S et al., Acta Haematologica 2019, publ. online Oct 07, 2019 doi: 10.1159/000501927
(5) Cortes JE et al., Blood 2018; 132(4): 393-404.
(6) Joint ESC Guidelines: European Heart Journal (2012), 33, 1635-1701.


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