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Medizin
28. Januar 2021

CLL: Liso-cel + Ibrutinib

Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapien haben in klinischen Studien im Falle der CLL bislang deutlich geringere Ansprechraten gezeigt als bei der B-Zell-ALL und dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom. Ein Defekt der T-Zellen bei der CLL – bedingt durch die Krankheit oder die Vortherapie – behindert ihre ex-vivo Expansion und das Ansprechen der Patienten auf die CAR-T-Zellen. Behandlung von CLL-Patienten mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib vor der Leukapherese verbesserte jedoch die ex-vivo Expansion der anti-CD19 CAR-T-Zelltherapie Tisagenlecleucel; zudem wurde die Wirksamkeit der Therapie in Maus-Xenograft-Modellen bei gleichzeitiger Gabe von Ibrutinib erhöht (1). Auch zeigten Studien bei R/R CLL-Patienten mit den anti-CD19 CAR-T-Zelltherapien CTL119 und JCAR014 verbessertes Ansprechen bei Kombination mit Ibrutinib (2, 3).
Lisocabtagene maraleucel (Liso-cel) ist eine autologe anti-CD19 CAR T-Zell Therapie mit 4-1BB als kostimulatorischem Rezeptor, die mit gleichen Dosen von CD8+ und CD4+ CAR-T-Zellen appliziert wird. Frühe Daten zur Kombination von Liso-cel mit Ibrutinib im Rahmen einer Phase-I-Studie (NCT03331198) in Patienten mit stark vorbehandeltem R/R CLL oder kleinzelligem lymphozytischen Lymphom (SLL) wurden nun berichtet (4).
Die Patienten waren mit Ibrutinib vortherapiert und zeigten unter der Therapie Progredienz bzw. unvollständiges Ansprechen und/oder Ibrutinib-Resistenzmutationen. Bei Studienbeginn setzten die Patienten die Ibrutinib-Therapie fort bzw. nahmen sie wieder auf. Auch während der Leukapherese und mindestens für 90 Tage nach Infusion von Liso-cel wurde die Ibrutinib-Behandlung fortgesetzt. Von 19 Patienten, die für 10 Monate nachverfolgt wurden, sprachen 18 an (ORR: 95%), davon 9 mit CR/CRi und 6 mit PR. Ein Ansprechen wurde binnen 30 Tagen nach der Infusion erzielt. MRD-Negativität (Cut-off: 10-4) wurde bei 17 Patienten im Blut und 15 Patienten im Knochenmark festgestellt.

Handhabbares Sicherheitsprofil

Die häufigsten durch die CAR-T-Zell-Therapie bedingten AEs vom Grad 3 waren Neutropenie und Anämie. Bei 14 Patienten trat CRS und bei 6 neurologische AEs auf (darunter 3 vom Grad 3). Ibrutinib-bedingte AEs wurden ebenfalls beobachtet. Grad 4 und 5 AEs traten in der Studie nicht auf.
Gemäß diesen vorläufigen Daten zeigt Liso-cel in Kombination mit Ibrutinib bei handhabbarem Sicherheitsprofil eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit stark vorbehandelter R/R CLL/SLL. Wichtig ist noch zu bemerken, dass eine parallele Kohorte der Studie Liso-cel als Monotherapie erhielt (5); hier zeigte sich eine ähnliche Wirksamkeit bei etwas reduzierten Spitzenwerten der in-vivo expandierten CAR-T-Zellen. Erst die Langzeitanalyse von geplanten Studien mit größeren Zahlen von Patienten wird darüber Auskunft geben, ob die Kombination von Liso-cel mit Ibrutinib einen Vorteil gegenüber der Monotherapie bietet.

Dr. rer. nat. Andreas Billich

Quelle: ASH 2020

Literatur:

(1) Fraietta et al. Blood 2016; 127: 1117–27
(2) Gill et al. Blood 2018; 132 (Suppl. 1): 298
(3) Gauthier et al. Blood 2020; 135:1650–60
(4) Wierda WG, et al. Blood 2020; 136 (Suppl. 1): 39–40
(5) Siddiqi T, et al. Blood 2020; 136 (Suppl. 1): 40–1


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