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Medizin

08. Juli 2020 CLL: Langfristiger Therapieerfolg unter zielgerichteten Kombinationen

Die Referenten des virtuellen und online auf der EHA-Kongress-Website abrufbaren AbbVie-Symposiums zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) berichteten unter dem Motto „The future of CLL is now“ eindrücklich, wie sich der starke Wandel der letzten Jahre in der Behandlung dieser Indikation weiter fortsetzt.
Prof. Peter Hillmen, University of Leeds, Großbritannien, skizzierte zunächst die Evolution der CLL-Therapie, die über Jahrzehnte hinweg durch Monochemotherapien geprägt war. Als einen Meilenstein in Hinblick auf die Erzielung tiefer Remissionen beschrieb er die Einführung der Kombination des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab (R) mit den Zytostatika Cyclophosphamid (C) und Fludarabin (F), das so genannte FCR-Schema, Anfang der 2000er Jahre. Für solche intensiveren Chemoimmuntherapien kämen aber nur fitte Patienten infrage. „Bei rund 90% der CLL-Patienten liegt mindestens eine Komorbidität vor, bei fast der Hälfte sogar eine schwere oder sehr schwere“, erläuterte der Experte (1). „Folglich können nur ca. 10% der CLL-Patienten als fit klassifiziert werden.“ Mit weniger intensiven Chemoimmuntherapien ließen sich gemäß Hillmen aber nur bei wenigen Patienten anhaltende Remissionen erzielen. Von denjenigen, die für die intensive FCR-Therapie geeignet seien, würden hauptsächlich die Patienten mit mutiertem IGHV-Status profitieren.

Tiefe der Remissionen hat prognostischen Wert

Aus der Erfahrung mit Chemoimmuntherapien lässt sich laut Hillmen der prognostische Wert eines tiefen Ansprechens, gekennzeichnet durch das Erreichen von MRD-Negativität (minimale Resterkrankung), für das langfristige Behandlungsergebnis ableiten. Anhand von gepoolten Daten der Phase-III-Studien CLL8 und CLL10 der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) zeigte er, dass CLL-Patienten mit negativem MRD-Status einen signifikanten Vorteil in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber Patienten mit einer kompletten Remission (CR), aber positivem MRD-Status, haben (2). Dieser PFS-Vorteil gelte unabhängig davon, ob die MRD-negativen Patienten eine CR oder eine partielle Remission (PR) erreichen.
Nach Einführung des FCR-Schemas war gemäß Hillmen die Implementierung zielgerichteter Substanzen im letzten Jahrzehnt die nächste Zäsur in der Entwicklung der CLL-Behandlung.

CLL14: Pionier-Studie in der CLL-Frontline-Therapie

Prof. Clemens Wendtner, Ludwig-Maximilians-Universität, München, demonstrierte in seinem Vortrag, dass durch die Kombination dieser zielgerichteten Wirkstoffe der langfristige Behandlungserfolg verbessert werden kann. Zudem profitierten hiervon auch Subgruppen von Patienten, die unter den bisherigen Standardtherapien eine schlechte Prognose aufwiesen. Dazu stellte er u.a. Daten zu Venetoclax (Venclyxto®)-basierten Regimen vor. Die multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie CLL14 (n=432) der DCLLSG untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus dem Inhibitor des antiapoptotischen B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Proteins Venetoclax und dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (VenO) im Vergleich zu einer Chemoimmuntherapie aus Chlorambucil und Obinutuzumab (ClbO) (3). Sie war Basis für die Zulassung des VenO-Regimes bei therapienaiven CLL-Patienten im März diesen Jahres (4). „Die CLL14-Studie ist eine der Pionier-Studien in der CLL-Erstlinientherapie. Ein spezifisches Merkmal dieses Ansatzes ist seine zeitliche Begrenzung der Therapie auf weniger als 12 Monate“, erläuterte der Experte.

Deutlicher PFS-Vorteil – auch bei Patienten mit (Hoch-)Risikomerkmalen

Anhand von Daten zum primären Endpunkt PFS 2 Jahre nach Beendigung der Therapie (mediane Beobachtungszeit von 39,6 Monaten) demonstrierte Wendtner die signifikante Überlegenheit des Venetoclax-basierten Regimes: „Die Patienten haben gegenüber der Vergleichsgruppe ein um 69% reduziertes Risiko für Progression oder Tod“, fasste er zusammen. Das Hazard Ratio (HR) lag bei 0,31 (95%-KI: 0,22-0,44; p < 0,0001) (3). Bei Betrachtung der PFS-Raten in Abhängigkeit vom IGHV-Status der Patienten falle auf, dass VenO – im Gegensatz zur Vergleichstherapie – den Risikofaktor eines unmutierten IGHV neutralisiere. „Auch hier ist der Unterschied zu den ClbO-Patienten hochsignifikant mit einem Hazard Ratio von 0,33“, (95%-KI: 0,16-0,70; p=0,004) (5). Darüber hinaus zeigte Wendtner, dass auch Patienten mit TP53-Mutation oder -Deletion einen Behandlungsvorteil mit VenO erzielen.

Außergewöhnlich hohe MRD-Negativitätsraten unter VenO

Des Weiteren ging Wendtner darauf ein, dass ein außergewöhnlich hoher Anteil an VenO-Patienten in der ITT-Analyse einen negativen MRD-Status erreichen konnte. Im Knochenmark lag die MRD-Negativitätsrate unter VenO versus ClbO 3 Monate nach Therapieende bei 57% vs. 17% (p < 0,001) und bei 76% vs. 35% im peripheren Blut (p < 0,001) (6). Wie Wendtner anhand einer Auswertung der PFS-Raten in Abhängigkeit des MRD-Status zeigte, haben bei Behandlungsende MRD-negative Patienten einen klaren PFS-Vorteil. „Dieser Zusammenhang gilt zwar auch für mit ClbO behandelte Patienten, aber die Wahrscheinlichkeit, eine MRD-Negativität zu erreichen, ist unter VenO um ein Vielfaches höher“, erläuterte er weiter.

Längere therapiefreie Zeiten unter VenO

Ein aus Patientensicht sehr wichtiger Aspekt der Therapie sei die Dauer bis zur nächsten Behandlung im Falle eines Rezidivs bzw. die therapiefreie Zeit. „Diesem Aspekt kommt bei zeitlich begrenzten Therapien eine besondere Bedeutung zu“, so Wendtner. „Auch in Bezug auf den Endpunkt time to next treatment ist VenO der Chemoimmuntherapie überlegen: Das Hazard Ratio liegt hier bei 0,6“, (95%-KI: 0,37-0,97) (6). Die Sicherheitsprofile der beiden Behandlungsarme würden eine sehr hohe Ähnlichkeit aufweisen. Auch seien keine neuen Sicherheitssignale für VenO oder ein Anstieg in der Häufigkeit der für Venetoclax bekannten Toxizitäten beobachtet worden (3, 6).

Zielgerichtete und zeitlich begrenzte Therapie für die r/r CLL

In Bezug auf die Therapie der rezidivierten/refraktären (r/r) CLL präsentierte Wendtner 4-Jahres-Daten der MURANO-Studie. Die internationale, randomisierte Phase-III-Studie vergleicht das seit Oktober 2018 zugelassene Venetoclax-Rituximab-Kombinationsregime (VenR; n=194) mit einer Chemoimmuntherapie mit Bendamustin und Rituximab (BR; n=195) in Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit. „Der PFS-Vorteil für VenR ist 2 Jahre nach Beendigung der Therapie immer noch hochsignifikant. Wir reden hier von einem Unterschied von über 80% zwischen den beiden Behandlungsarmen“, so Wendtner. Das Hazard Ratio betrug hier 0,19 (95%-KI: 0,14-0,25); p < 0,0001) (7). Der therapeutische Benefit durch VenR gelte auch für alle Hochrisiko-Subgruppen wie z.B. Patienten mit 17p-Deletion. Zudem, so der Experte, lasse sich 4 Jahre nach Studienbeginn ein klinisch bedeutsamer Unterschied zwischen den Behandlungsarmen in Bezug auf das OS zugunsten des zielgerichteten VenR-Regimes ausmachen. Das Hazard Ratio liegt hier wie Wendtner zeigte bei 0,41 (95%-KI: 0,26-0,65); p < 0,0001). Dabei hatten dem Experten zufolge rund 80% der BR-Patienten eine Folgetherapie mit einem zielgerichteten Ansatz erhalten (7). Auch nach einer Beobachtungszeit von 48 Monaten hätten sich keine neuen Sicherheitshinweise für VenR oder ein Anstieg der für Venetoclax bekannten Toxizitäten ergeben (7).

Hohe Gesamtansprecharten unter VenR-Folgetherapien

Abschließend beschrieb Wendtner auf Basis von im Rahmen der MURANO-Studie gewonnen Daten die Wirksamkeit von auf VenR folgende Therapien. „Patienten, die nach der VenR-Behandlung rezidivierten, konnten mit der Folgetherapie – z. B. BTK-Inhibitoren – immer noch ein sehr gutes Ansprechen erreichen“, erklärte der Experte. Die Gesamtansprechrate (ORR) für die unterschiedlichen VenR-Folgetherapien lag Wendtner zufolge bei 64,3% (7). Bei Patienten, die mit einer Ibrutinib-Folgetherapie behandelt wurden, habe die ORR bei 100% gelegen, für mit Venetoclax reexponierte Patienten bei 55%, wobei man die kleinen Fallzahlen und die noch kurze Beobachtungszeit berücksichtigen müsse (7).

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1) Thurmes P et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2008;49(1):49-56.
(2) Kovacs G et al. Minimal residual disease assessment improves prediction of outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who achieve partial response: comprehensive analysis of two phase III studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol 2016;34(31):3758-3765.
(3) Fischer K et al. Quantitative Analysis of Minimal Residual Disease (MRD) Shows High Rates of Undetectable MRD after Fixed-Duration Chemotherapy-Free Treatment and Serves As Surrogate Marker for Progression-Free Survival: A Prospective Analysis of the Randomized CLL14 Trial. Oral presentation 36, präsentiert auf dem 61. ASH-Jahrestreffen. 7.-10. Dezember 2019, Orlando, USA.
(4)  Fachinformation Venclyxto®, Stand: April 2020.
(5)  Al-Sawaf O et al. Fixed-duration venetoclax-obinutuzumab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: Follow-up of efficacy and safety results from the multicenter, open-label, randomized, phase III CLL14 trial. Oral presentation S155, präsentiert auf dem 25. EHA-Kongress. 11.-14. Juni 2020, virtuell.
(6) Fischer K et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019;380(23):2225-2236 (incl. suppl.).
(7) Seymour JF et al. Time-limited venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia: first presentation of 4-year data from the MURANO study. Blood 2019; 134 (Supplement_1):355.


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