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Medizin

23. Juni 2020 CLL: Langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit unter Acalabrutinib

Detaillierte Ergebnisse – sowohl aus der Phase-II-Studie ACE-CL-001 als auch aus der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ASCEND – zeigten die Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit von Acalabrutinib bei chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), einer der häufigsten Formen von Leukämie bei Erwachsenen (1-3). Die Ergebnisse wurden im Rahmen des 25. Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) vorgestellt, der vom 11.-14. Juni 2020 in Frankfurt stattgefunden hat.
In der einarmigen ACE-CL-001-Studie blieben 86% der CLL-Patienten, die mit Acalabrutinib als Erstlinien-Monotherapie behandelt wurden, nach einem medianen Follow-up von mehr als 4 Jahren unter Therapie. Die Studie zeigte eine Gesamtansprechrate von 97% (7% vollständiges Ansprechen; 90% partielles Ansprechen) und eine 100%-ige Gesamtansprechrate in Patienten-Subgruppen mit Hochrisiko-Merkmalen, darunter genomische Aberrationen (17p-Deletion und TP53-Mutation), Immunglobulin-Mutationsstatus (unmutiertes IGHV) und komplexer Karyotyp. Das Langzeitverträglichkeitsprofil zeigte dabei keine neuen Auffälligkeiten (1, 4).

In der finalen Analyse von ASCEND blieben geschätzte 82% der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL unter Acalabrutinib-Therapie nach 18 Monaten am Leben und frei von Krankheitsprogression, verglichen mit 48% der Patienten unter Rituximab in Kombination mit Idelalisib oder Bendamustin (2). Der primäre Endpunkt – das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Beurteilung durch ein Independent Review Committee – wurde bereits bei der ersten Interimsanalyse erreicht (5).

„Diese Daten zeigen keine neuen Sicherheitssignale und bestätigen das Profil von Acalabrutinib, das therapienaiven Patienten und solchen mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung einen bedeutenden und langfristigen klinischen Nutzen bietet. Das Verträglichkeitsprofil von Acalabrutinib macht das Prinzip der Therapie bis zur Progression der Erkrankung für die Patienten zu einer wichtigen und überzeugenden Option“, so Richard R. Furman, Direktor des CLL Research Centers, Weill Cornell Medicine.

Acalabrutinib bei zuvor unbehandelter CLL: 4,4-Jahres-Follow-up der Phase II-Studie (Abstract #S163)

Die Phase-II-Studie ACE-CL-001 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Acalabrutinib (100 mg zweimal täglich (n=62)) oder 200 mg einmal täglich (n=37)) bei zuvor unbehandelten Patienten mit CLL (1). Am 1. Mai 2015 wurden Patienten, die das 200-mg-Dosierungsschema erhielten, auf das 100-mg-Schema umgestellt (1).

Die Ansprechraten betrugen 100% in allen Patienten-Subgruppe mit Hochrisiko-Merkmalen (unmutiertes IGHV (n=57), 17p-Deletion (n=9), TP53-Mutation (n=9) und komplexer Karyotyp (n=12)), und bei allen getesteten Patienten wurde ein Rückgang des Lymphknotenbefalls festgestellt (n=97) (1).
Zum Zeitpunkt des Datenschlusses wurden 85 (86%) Patienten weiterhin mit Acalabrutinib behandelt. 6 Patienten brachen die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse und 3 Patienten wegen progredienter Erkrankung (PD) ab. Kein Patient brach die Therapie mit Acalabrutinib aufgrund von Blutungsereignissen, Bluthochdruck oder Vorhofflimmern ab. Generell nahm die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Verlauf der Studie ab. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 40%) aller Grade in der Studie waren Diarrhö (52%), Kopfschmerzen (45%), Infektionen der oberen Atemwege (44%), Arthralgie (42%) und Kontusionen (42%). Ereignisse von klinischem Interesse aller Grade und vom Grad ≥ 3 umfassten Infektionen (84% bzw. 15%), Blutungsereignisse (66%, 3%), Bluthochdruck (22%, 11%), Leukopenie (9%, 9%) und Thrombozytopenie (3%, 1%). Vorhofflimmern (alle Grade) trat bei 5% der Patienten auf, wobei Ereignisse vom Grad ≥ 3 bei 2% auftraten. Sekundäre primäre Malignome (SPM) ohne Nicht-melanotischer Hautkrebs (alle Grade) traten bei 11% der Patienten auf (1). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 38% der Patienten berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die bei mehr als 2 Patienten auftraten, umfassten Pneumonie (n=4) und Sepsis (n=3) (1).

Finale Analyse der Acalabrutinib Phase-III-Studie ASCEND bei rezidivierter oder refraktärer CLL (Abstract #S159)

ASCEND war eine globale, randomisierte, multizentrische und offene Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Acalabrutinib (100 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Rituximab in Kombination mit Idelalisib (IdR) oder Bendamustin (BR) (Wahl nach Entscheidung des Prüfarztes) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL untersuchte (2).

16% der Patienten mit Acalabrutinib, 56% der Patienten mit IdR und 17% der Patienten mit BR brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Zu den häufigen unerwünschten Ereignissen, die bei mehr als 15% der Patienten jeglichen Grades im Acalabrutinib-Arm der Studie auftraten, gehörten Kopfschmerzen (22%), Neutropenie (21%), Durchfall (20%), Infektionen der oberen Atemwege (20%), Husten (16%) und Anämie (16%). Zu den Ereignissen von klinischem Interesse für Acalabrutinib im Vergleich zu den Kontrollgruppen gehörten Vorhofflimmern (alle Grade, 6% bzw. 3%), schwere Blutungen (alle Grade, 3% in beiden Armen), Infektionen (Grad ≥ 3, 20% bzw. 25%) und SPM ohne nicht-melanotischer Hautkrebs (alle Grade, 5% bzw. 2%). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (jeden Grades) traten bei 33% der Acalabrutinib-Patienten auf, bei 56% der IdR-Patienten und bei 26% der BR-Patienten (2).

Quelle: AstraZeneca

Literatur:

(1) Byrd JC, et al. Acalabrutinib in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: Mature Results From Phase 2 Study Demonstrating Durable Remissions and Long-Term Tolerability. Abstract S163, präsentiert auf dem 25. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA). DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8024 Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (20.05.2020) 8024-8024. Online verfügbar unter https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8024 (letzter Zugriff 16.06.2020).
(2) Ghia P, et al. Acalabrutinib (Acala) vs Idelalisib plus Rituximab (IdR) or Bendamustine plus Rituximab (BR) in Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): ASCEND Final Results. Abstract S159, präsentiert auf dem 25. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA). DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8015 Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (20.05.2020) 8015-8015. Online verfügbar unter https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8015 (letzter Zugriff 16.06.2020).
(3) National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®) – Patient Version. Online verfügbar unter https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq (letzter Zugriff 16.06.2020).
(4) Calquence (Acalabrutinib) (prescribing information). Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.


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