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Medizin

11. Juni 2020 CLL: Fokus auf BTK-Inhibition

Das Inhibieren des BCR signaling, was zu einer Hemmung der Brutonkinase (BTK), der Phosphoinositid-3-Kinase (Pi3k) und der spleen tyrosine kinase (SYK) führt, ist ein rationaler Ansatz in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Dieses hat zur Entwicklung des kovalenten irreversiblen BTK-Inhibitors Ibrutinib geführt sowie zu den Zweitgenerations-BTK-Inhibitoren Acalabrutinb und Zanubritinib, so Dr. Anne Quinquenel, Reims, Frankreich.
 

Der erste zugelassene kovalente und irreversible BTK-Inhibitor war Ibrutinib, der die Kinasen BTK und TEC inhibiert, ebenso wie EGFR. Dies führte zu neuen – bei Chemotherapien so nicht gesehenen – Grad 3/4-Nebenwirkungen wie Vorhofflimmern, Hämorrhagien. Durch die EGFR-Hemmung können zusätzlich auch AEs wie Rash, Diarrhoe, Arthralgien auftreten, sagte Quinquenel.

Für Substanzen der zweiten Generation gilt, dass diese selektiver als Ibritunib sind, und nach amerikanischen Erfahrungen mit Acalabrutinib, auch besser verträglich, sagte Jennifer Brown, Boston, USA. Bei diesem bislang selektivsten BTK-Inhibitor trete z.B. Vorhofflimmern so gut wie nicht auf, sagte sie. Während Acalabrutinib in den USA bereits zugelassen ist und in Europa eine Orphan drug designation der EMA hat, wird Zanubrutinib noch in Phase-III-Studien evaluiert. Weitere in der Enwicklung befindliche Zweitgenerationswirkstoffe sind Spebrutinib und Tirarutinib.

Zwischen Progress und Aufdecken von Resistenzmutationen liegen Monate

In einer Studie der Ohio State mit 46 CLL-Patienten, die unter Ibrutinib einen Progress erlitten, wiesen 40 Patienten BTK C481- oder PLCG2-Mutationen auf. Zwischen dem klinischen Rezidiv und dem Aufdecken dieser Mutationen lagen median 9,3 Monate (1). Eine Whole-exome-Analyse bei 5 Patienten zeigte diese beiden Mutationen nur bei 2 Patienten, während in 3 Fällen eine 8p-Deletion und zusätzliche Driver-Mutationen nachgewiesen wurden.

Die FILO-Studie untersuchte BTK-Mutationen nach 3 Jahren Ibrutinib-Therapie (2): Von 57 auswertbaren Patienten wiesen 30 CLL-Klone ≥ 0,5 x109/L) auf und konnten mittels next generation sequencing (NGS) ausgewertet werden:
- 17 von ihnen hatten BTK-Mutationen. Mit einem Follow-up: von 9 Monaten erlitten 14 Patienten von ihnen einen Progress. 3 Patienten erhalten weiterhin eine Ibrutinib-Therapie, 2 sind gestorben, 9 werden mit Venetoclax therapiert.
- Von den 13 Patienten ohne nachweisbare BTK-Mutation erlitten im 9-Monats-Follow-up 2 einen Progress, einer wird mit Venetoclax behandelt, ein Patient verstarb.

In einer Ohio State-Studie der Phase 1b/2 mit Acalabrutinib hatten105 Patienten ein serial sampling. 16 Patienten erlitten einen Progress: 11 davon wiesen eine BTK C481-Mutation auf, 2 hatten BTK- und PLCG2-Mutationen. Zwischen klinischem Rezidiv und Mutationsentdeckung lagen 12 Monate (3). Ein Update der Phase-II-Studie mit Acalabrutinib bei 134 Patienten mit r/r CLL zeigte nach einem medianen Follow-up von 14 Monaten bei 6 von 9 rezidivierten Patienten eine BTK C481-Mutation (4).

Eine australische Studie (5) konnte für 38 Patienten aus Zanubritinib-Studien bei 4 Patienten einen Progress zeigen, die alle 4 eine C481S-Mutation hatten, zusätzlich aber auch eine L528W-Mutation, die zu einer Interferenz zwischen ATP und dem an BTK bindenden Zanubrutinib geführt hatte, sagte Quinquenel.

3 Strategien, um Resistenzmechanismen zu überwinden

Der Resistenzmechanismus funktioniere über eine Mutation in der ATP binding site des Medikaments. Die Herausforderung sei es daher, z.B. nonkovalente reversible BTKi zu entwickeln, so Quinquenel. Dies werde mit den Substanzen Vecabrutinib (6), LOXO-305 (7), ARQ 531 und GDC-0853 bereits versucht.

Ein anderer Ansatz sei es, BTK auf anderem Wege zu inhibieren als die bisher verfügbaren Medikamente. Hier gebe es – "allerdings ganz frühe Ergebnisse in Xenograft-Modellen" –  den Ansatz mittels eines chimären Proteins. Die Substanz NRX0482 wird BTK degrader bezeichnet, da sie über einen Haken nur bei mutiertem BTK binden und BTK dekonstruieren kann (8).

Die dritte "und klinischere" Möglichkeit sei es, Wirkstoffkombinationen zu entwickeln und die Therapie über die minimale Resterkrankung MRD zu lenken.

Fazit

Die neue Herausforderung in der CLL-Therapie, so Quinquenel, sei es nun, Medikamente gegen Resistenzmutationen auf bisher verfügbare BTK-Inhibitoren zu finden und diese Resistenzen so zu überwinden. Die Forschung konzentriere sich hierbei auf 3 Ansätze, zum einen auf nonkovalente und reversible Inhibitoren, zum anderen auf neue BTK-inhibierende Wirkmechanismen und drittens auf wirkunsgvolle Medikamentenkombinationen.

ab

Quelle: Transforming Care with BTK Inhibitors, Masterclass sessions, EHA25 virtual

Literatur:

(1) Woyach JA et al. J Clin Oncol 2017
(2) Quinquenel A et al. Blood 2019
(3) Woyach J et al. Blood 2019
(4) Byrd JC et al. Blood 2020
(5) Handunnetti SM et al. ASH 2019
(6) Allen J et al., EHA 2019, Abstract PS1148
(7) Brandhuber B et al. SCHO 2018, Abstract CLL-200
(8) Zhang D et al., Blood 2019;134:174


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