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Medizin
18. Juni 2019

CLL14-Studie: Überlegenheit eines chemotherapiefreien, zeitlich begrenzten Venetoclax-Kombinationsregimes bei therapienaiven CLL-Patienten

Die CLL14-Studie zeigt für den BCL-2-Inhibitor Venetoclax in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (VenG) im Vergleich zur Chemoimmuntherapie mit Chlorambucil und Obinutuzumab (ClbG) ein verlängertes progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) sowie höhere Raten an kompletten Remissionen (complete remission, CR) und MRD-Negativität* (MRD) (1, 2). Sie ist die erste randomisierte klinische Studie, die ein auf weniger als 12 Monate begrenztes, chemotherapiefreies Kombinationsregime bei therapienaiven Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Komorbiditäten untersucht. Die Ergebnisse wurden bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt (1). Gleichzeitig erfolgte die Vollpublikation im New England Journal of Medicine (NEJM) (2).
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Nach 2 Jahren – und damit mehr als ein Jahr nach Studienende – lag die von den Prüfern der CLL14-Studie beurteilte PFS-Rate im VenG-Behandlungsarm bei 88,2% vs. 64,1% im ClbG-Behandlungsarm (HR=0,35; 95%-KI: 0,23-0,53; p< 0,001). Auch die Rate an kompletten Remissionen fiel unter Venetoclax plus Obinutuzumab signifikant höher aus als unter der Chemo-Immuntherapie (49,5% gegenüber 23,1% p<0,001). Darüber hinaus konnten 3 Monate nach Behandlungsende für VenG deutlich höhere MRD-Negativitätsraten gemessen werden: Im peripheren Blut betrugen sie 75,5% vs. 35,2% im ClbG-Behandlungsarm (p<0,001), im Knochenmark 56,9% unter VenG vs. 17,1% unter ClbG (p<0,001) (2).

Neuer Ansatz für therapienaive CLL-Patienten

„Die Kombination aus Venetoclax plus Obinutzumab wird – wenn zugelassen – auf Grundlage der CLL14-Studienergebnisse ein neuer und rationaler Ansatz zur Behandlung therapienaiver CLL-Patienten mit Komorbiditäten werden“, erklärt Prof. Dr. Michael Hallek, Leiter der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) und Direktor der Klinik I für Innere Medizin und des Center of Integrated Oncology (CIO) am Universitätsklinikum Köln sowie Leiter der Studie. „Die Ergebnisse der CLL14-Studie zeigen, dass eine begrenzte Behandlungsdauer im Vergleich zu einer gängigen Chemoimmuntherapie ein verlängertes progressionsfreies Überleben erreichen kann.“

Keine neuen Sicherheitshinweise

Die im Rahmen der CLL14-Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen deckten sich mit den bekannten Sicherheitsprofilen der Wirkstoffe in der Monotherapie. Bei 94,3% der Patienten im VenG-Behandlungsarm trat mindestens eine unerwünschte Wirkung (unterschiedliche Schweregrade) auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 unter VenG waren febrile Neutropenie (5,2%) und Infektionen (17,5%). Bei 3 Patienten des VenG-Behandlungsarms kam es in der monotherapeutischen Behandlungsphase mit Obinutuzumab (vor Einleitung von Venetoclax) zu einem Tumorlysesyndrom (die Howard-Kriterien für ein klinisches TLS waren in keinem der Fälle erfüllt (3)) (2).

FDA-Zulassung für die Erstlinientherapie

Die US‑amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hat Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab im Mai dieses Jahres auf Grundlage der Ergebnisse der CLL14‑Studie zur Behandlung therapienaiver Patienten mit CLL oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom zugelassen (4).

Venetoclax (6) wird gemeinsam von AbbVie und Roche entwickelt. Die Vermarktung erfolgt außerhalb der USA durch AbbVie allein, in den USA gemeinschaftlich durch AbbVie und Genentech, einem Unternehmen der Roche-Gruppe.

* MRD-Negativität liegt definitionsgemäß dann vor, wenn weniger als eine CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten im peripheren Blut oder im Knochenmark nachweisbar ist (5,7).

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1)  Fischer K et al. Effect of fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab (VenG) on progression-free survival (PFS), and rates and duration of minimal residual disease negativity (MRD-) in previously untreated patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and comorbidities. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 7502.
(2) Fischer K et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1815281.
(3) Howard SC et al. The tumor lysis syndrome. N Engl J Med 2011;364(19): 1844–1854.
(4) FDA approves venetoclax for CLL and SLL. Aufrufbar unter:  www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-venetoclax-cll-and-sll. Letzter Zugriff: Juni 2019.
(5) Hallek M et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018;131(25): 2745-2760.
(6) Fachinformation Venclyxto®, Stand Dezember 2018.
(7) Appendix 4 to the guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500201945.pdf. Letzter Zugriff: Mai 2019.


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