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Medizin

26. April 2020 Chronische lymphatische Leukämie: Indikationserweiterung für Venetoclax

Die Europäische Kommission hatte im März 2020 eine Indikationserweiterung für den B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®) in der Indikation chronische lymphatische Leukämie (CLL) erteilt. Diese umfasst den Einsatz von Venetoclax (Ven) in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (O) bei nicht vorbehandelten Erwachsenen mit CLL (1).
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Infothek Sekundäre Immundefekte
Wie Prof. Dr. med. Barbara Eichhorst, Universitätsklinikum Köln, in ihrem Vortrag erläuterte, hatten Onkologen bei symptomatischen, nicht vorbehandelten CLL-Patienten bislang im Wesentlichen die Wahl zwischen Chemoimmuntherapien (CIT) mit einer relativ kurzen Therapiedauer einerseits und zielgerichteter, aber permanenter Verabreichung einer Medikation mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) andererseits. Die Therapieentscheidung falle dabei gemäß der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zur CLL(2) anhand der Fitness des Patienten bzw. der Last seiner Begleiterkrankungen und/oder seines Alters sowie auf Basis des Vorliegens bestimmter, mit einer ungünstigen Prognose vergesellschafteter genetischer Marker (TP53-Mutation, 17p-Deletion sowie ein unmutierter IGHV-Status). Bei Patienten mit genetisch günstigem Subtyp habe das Kriterium der zeitlichen Begrenzung bislang ein Argument für den Einsatz von Chemoimmuntherapien dargestellt, erläuterte die Expertin. Auch hätten viele Patienten unter Chemoimmuntherapien ein sehr tiefes Ansprechen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung bzw. MRD-Negativität* (MRD = minimal residual disease) und entsprechend langer Zeit ohne erneute Therapiebedürftigkeit erreichen können. „Für die Chemoimmuntherapie wissen wir, dass eine tiefe Remission in einer langen Dauer des Ansprechens resultiert“, erklärte Eichhorst. „Demgegenüber steht aber das Risiko schwerer Immundefekte und sekundärer Neoplasien.“ Bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil seien BTKi bislang die Therapie der Wahl gewesen, die, so Eichhorst, auch bei Patienten ohne spezifische Risikofaktoren eine gute und anhaltende Wirksamkeit zeigen würde. Hier müsse man aber den Nachteil der Dauermedikation in Kauf nehmen und damit auftretende kumulative Nebenwirkungen.

Zeitliche Begrenzung des chemotherapiefreien Ansatzes mit Venetoclax

Mit der aktuellen Indikationserweiterung für Venetoclax ist es nun möglich, CLL-Patienten bereits in der Erstlinie einen zielgerichteten und dabei zeitlich begrenzten Ansatz zur Verfügung zu stellen. Wie Eichhorst berichtete, sei das Konzept zur zeitlichen Begrenzung auf Grundlage einer Phase-I/II-Studie entwickelt worden, in welcher der BCL-2-Inhibitor Venetoclax mit Obinutuzumab (VenO) kombiniert wurde (3). In-vitro-Daten hatten für die Wirkstoffkombination einen deutlichen additiven Effekt in Bezug auf das Absterben der CLL-Krebszellen im Vergleich zu den Einzelsubstanzen gezeigt. Die im weiteren Verlauf der Studie unter VenO erzielten, außergewöhnlich hohen MRD-Negativitätsraten seien schließlich die Rationale für das auf weniger als zwölf Monate begrenzte Protokoll der CLL14-Studie gewesen, auf der die Zulassung für die VenO-Therapie basiert.
Dr. med. Kirsten Fischer von der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG), Köln, und Erstautorin der noch laufenden multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie CLL14, stellte in ihrem Vortrag Daten aus Zwischenauswertungen vor. Die Studie überprüft die Wirksamkeit und Sicherheit der VenO-Kombinationstherapie (n = 216) im Vergleich zu Chlorambucil und Obinutuzumab (ClbO) (n = 216) bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und gleichzeitig bestehenden Komorbiditäten (CIRS = Gesamtscore der Cumulative Illness Rating Scale > 6 und/oder Kreatinin-Clearance (CrCl = creatinine clearance) < 70 ml/min). Die Patienten erhielten zunächst entweder 6 Zyklen VenO oder ClbO, gefolgt von weiteren 6 Zyklen mit Venetoclax oder Chlorambucil (Gesamttherapiedauer 12 Zyklen = 336 Tage) allein (4).

Signifikant verlängertes PFS unter VenO

Primärer Endpunkt der Studie war das durch die Prüfärzte beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 28 Monaten war das PFS in der VenO-Gruppe signifikant verlängert. Nach 2 Jahren – und damit mehr als ein Jahr nach Behandlungsende – lag die PFS-Rate im VenO-Behandlungsarm bei 88,2% versus 64,1% im ClbO-Behandlungsarm (HR= 0,35; 95%-KI: 0,23–0,53; p<0,001) (5). Ein mittlerweile vorliegendes Daten-Update, das ein zusätzliches Beobachtungsjahr umfasst (mediane Beobachtungszeit von knapp 40 Monaten insgesamt), bestätigte den deutlichen PFS-Vorteil für VenO [6]. „Neu ist, dass das mediane PFS für das ClbO-Regime nun bereits erreicht ist – es liegt bei 36 Monaten“, fasste Fischer zusammen. In der VenO-Gruppe hingegen sei das mediane PFS auch in diesem zweiten Datenschnitt noch nicht erreicht gewesen. Die Überlegenheit von VenO hinsichtlich des primären Endpunktes PFS zeige sich auch bei Betrachtung aller wesentlichen Subgruppen [5]. „Die Patienten hatten unabhängig von ihrem IGHV-Status und dem Vorliegen einer TP53-Mutation bzw. 17p-Deletion einen klaren Behandlungsvorteil durch die VenO-Therapie. Dennoch sprachen Patienten mit TP53-Mutation bzw. 17p-Deletion schlechter als Patienten ohne diesen Risikomarker an.“

VenO-Patienten häufiger, schneller und länger MRD-negativ

Auch hinsichtlich des klinischen Ansprechens war der Vorteil für VenO-Patienten laut Fischer deutlich: Sowohl die Rate für das Gesamtsprechen (overall response, OR) als auch für die kompletten Remissionen (complete remission, CR) – beides sekundäre Endpunkte – seien signifikant überlegen gewesen. Im VenO-Behandlungsarm entfielen 49,5% auf komplette und 35,2% auf partielle Remissionen; unter Chemoimmuntherapie mit ClbO erreichten 23,1% der Patienten eine CR und 48,1% eine PR (p<0,001) (5). Besondere Bedeutung maß Fischer dem weiteren sekundären Endpunkt MRD-Negativität bei, weil man aus ihm Rückschlüsse auf die Dauer der Krankheitsfreiheit ziehen könne. Die MRD-Negativitätsrate (Nachweisgrenze 1:10.000, 10-4) sei im VenO-Behandlungsarm um ein Vielfaches höher ausgefallen, als im ClbO-Behandlungsarm – und dies sowohl bei Ermittlung des MRD-Status im peripheren Blut (75,5% vs. 35,2%, p<0,001) als auch im Knochenmark (56,9% vs. 17,1%, p<0,001) (5). Selbst mittels des Next Generation Sequencing (NGS) erhobene Daten, einer Nachweismethode mit einer besonders hohen Sensitivität von 10-6,  wären immer noch 42% der VenO-Patienten als MRD-negativ einzustufen gewesen (5). „Dies lässt uns spekulieren, dass diese Patienten eine sehr lange progressionsfreie Überlebenszeit haben werden“, so Fischer. Beim Vergleich der MRD-Daten beider Behandlungsgruppen im Zeitverlauf zeige sich zudem, dass die VenO-Patienten den negativen MRD-Status schneller erreichen und auch länger halten könnten. „Trotz der zeitlichen Begrenzung der Therapie auf 12 Monate erzielt das VenO-Regime den größten Anteil an Patienten mit negativem MRD-Status, der im Rahmen randomisierter prospektiver Studien bislang beobachtet wurde“, fasste die Expertin zusammen. Zwei Jahre nach Behandlungsende seien 50% der Patienten immer noch MRD-negativ [6]. In Hinblick auf die Anzahl und den Schweregrad der Nebenwirkungen seien beide Behandlungsarme vergleichbar gewesen. Die häufigsten Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 unter VenO waren Neutropenie (febrile Neutropenie trat bei 5% der Patienten auf) und Infektionen (5). Bei 3 Patienten des VenO-Behandlungsarms kam es in der monotherapeutischen Behandlungsphase mit Obinutuzumab (vor Einleitung von Venetoclax) zu einem Labor-Tumorlysesyndrom (TLS) (5), die Howard-Kriterien für ein klinisches TLS (7) waren in keinem der Fälle erfüllt. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen decken sich mit den bekannten Sicherheitsprofilen der Wirkstoffe in der Monotherapie.

CLL14-Studie im Praxisalltag

Wie der niedergelassene Onkologe Dr. Ingo Schwaner, onkologische Schwerpunktpraxis Kurfürstendamm, Berlin, berichtete, spiegeln die Einschlusskriterien der CLL14-Studie sehr gut das Bild des typischen CLL-Patienten in seiner Praxis wider: Von den 21 dort im Jahr 2019 in der Erstlinie behandelten Patienten waren 19 über 60 Jahre alt. 11 dieser Patienten ließen sich einem CIRS von über 6 zuordnen, 8 Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Zielgerichtete Ansätze, so schilderte Schwaner weiter, seien im niedergelassenen Bereich angekommen, klassische Chemoimmuntherapien hätten mittlerweile einen nachrangigen Stellenwert und bedürften einer Begründung. Mit der Erweiterung des therapeutischen Spektrums um die VenO-Kombination haben Onkologen laut Schwaner nun auch verbesserte Möglichkeiten, aus den verschiedenen Optionen die Behandlung mit dem geringsten Risiko für den individuellen Patienten auszuwählen: „Erstmalig können wir wesentlich besser Komorbiditäten wie arteriellen Hypertonus und Vorhofflimmern, aber auch ein erhöhtes Infektionsrisiko sowie die entsprechenden Begleitmedikationen berücksichtigen und in eine geeignete Therapiewahl übertragen“, erläuterte der Berliner Onkologe.

Quelle: AbbVie

Literatur:

1. Fachinformation Venclyxto®, Stand: März 2020.
2. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO). Leitlinien Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff: April 2020.
3. Flinn IW et al. Phase 1b study of venetoclax-obinutuzumab in previously untreated and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2019;133(26): 2765-75.
4. Fischer K et al. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2017;129(19): 2702-05.
5. Fischer K et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019;380(23): 2225-36.
6. Fischer K et al. Quantitative Analysis of Minimal Residual Disease (MRD) Shows High Rates of Undetectable MRD after Fixed-Duration Chemotherapy-Free Treatment and Serves As Surrogate Marker for Progression-Free Survival: A Prospective Analysis of the Randomized CLL14 Trial. Oral presentation 36, präsentiert auf dem 61. ASH-Jahrestreffen. 7.-10. Dezember 2019, Orlando, USA.
7. Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome.N Engl J M 2011;364:1844-54.
8. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;806398.
9. Appendix 4 to the guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man.   http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500201945.pdf. Letzter Zugriff April 2020.

* MRD-Negativität liegt definitionsgemäß dann vor, wenn weniger als eine CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten im peripheren Blut oder im Knochenmark nachweisbar ist (8, 9).


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