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Medizin

13. Juli 2015 CHMP empfiehlt EU-Zulassung der Kombinationstherapie mit Panobinostat für vorbehandelte Patienten mit Multiplem Myelom

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA empfiehlt die EU-Zulassung von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Multiplem Myelom, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben (1). Panobinostat ist in den USA in dieser Indikation bereits seit Februar 2015 unter dem Handelsnamen Farydak® zugelassen (5). Sobald das CHMP-Votum von der EU-Kommission bestätigt wird, steht dieser Patientengruppe auch in Europa mit Panobinostat der erste Vertreter der neuen Substanzklasse der pan-HDACC-Inhibitoren zur Verfügung. Dies bedeutet einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die eine besonders ungünstige Prognose aufweisen.

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Die Wirkung von Panobinostat beruht auf einer breiten Hemmung aller Klassen von Histon-Deacetylasen (HDAC), wodurch es an den Zielmolekülen zu einer verstärkten Acetylierung kommt. Dies kann zur Proliferationshemmung und Apoptose von Myelomzellen führen. Zudem greifen HDAC-Inhibitoren in die epigenetische Zellprogrammierung ein, die beim Multiplen Myelom gestört ist und die Expression von Tumorsuppressorgenen negativ beeinflusst (6). Es gibt Hinweise dafür, dass HDAC-Inhibitoren als Kombinationspartner anderer onkologischer Therapeutika besonders gut geeignet sein könnten (7). Gemäß der US-amerikanischen Zulassung wird Panobinostat oral in Form von Kapseln zu 20 mg an den Tagen 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus für acht Zyklen eingenommen. Es wird empfohlen, dass Patienten mit klinischem Ansprechen die Behandlung weitere acht Zyklen lang fortsetzen. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen) (8).

Relevant für das positive Votum des CHMP waren die Ergebnisse der präspezifizierten Subgruppenanalyse (2) der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie PANORAMA-1 (PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA), in der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Panobinostat in der Behandlung des rezidivierten oder rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms untersucht wurden. Die Studienpatienten (n=768) erhielten entweder eine Dreier-Kombination aus Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason oder eine Zweier-Kombination aus Bortezomib und Dexamethason (9) mit Placebo im Vergleichsarm. 147 der Patienten hatten mindestens zwei Vortherapien einschließlich Bortezomib und einem IMiD erhalten (2).

Daten aus der PANORAMA-1-Studie zu dieser Subgruppe wurden kürzlich anlässlich des Jahreskongresses der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der European Hematology Association (EHA) (2) 2015 präsentiert. Das mediane PFSD verlängerte sich mit der Panobinostat-Kombination (12,5 Monate; n=73) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (4,7 Monate; n=74) um 7,8 Monate (2) (Hazard Ratio: 0,47; 95%- Konfidenzintervall: 0,31; 0,7210). Die Ansprechrate fiel unter der Dreier-Kombination mit 59% höher aus als unter der Zweier-Kombination (39%), ebenso die Rate kompletter oder nahezu kompletter Remissionen (22% vs. 8%) (2).

Nach einer medianen Therapiedauer von 4,5 Monaten blieb das Ansprechen auf die Panobinostat-Kombination im Median für weitere acht Monate erhalten, ohne dass ein Progress auftrat. Während dieser therapiefreien Zeit wurden die Patienten weiterhin nicht durch Arzneimittel-bedingte Nebenwirkungen belastet (2).

Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Ereignisse unter der Panobinostat-Kombination waren Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen. Behandlungsbedingte hämatologische Toxizitäten umfassten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten, waren Diarrhö (4,5%), Asthenie und Fatigue (jeweils 2,9%) und Pneumonie (1,3%) (10). Häufige unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3/4 waren Thrombozytopenie (67% Panobinostat vs. 31% Placebo), Lymphozytopenie (53% vs. 40%), Diarrhö (26% vs. 8%), Asthenie oder Fatigue (24% vs. 12%) und periphere Neuropathie (18% vs. 15%) (3). Sie waren in der Regel mit supportiven Maßnahmen gut beherrschbar (11).
Das Nutzen-Risiko-Profil von Panobinostat wurde für die relevante Subgruppe von der FDA am besten bewertet (8). Das Verträglichkeitsprofil erwies sich als konsistent mit dem in der Gesamtpopulation (n=758 bezüglich Sicherheit ausgewertete Patienten) der PANORAMA-1-Studie (2,9).

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) CHMP LBH589 Summary of Opinion.
(2) Einsele H et al. Subgroup analysis by prior treatment among patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma in the panorama 1 study of panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone. EHA 2015, Abstract # 3303 und oral presentation.
(3) Grønbæk K et al. Epigenetic changes in cancer as potential targets for prophylaxis and maintenance therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008; 103: 389-396.
(4) Maes K et al. Epigenetic modulating agents as a new therapeutic approach in Multiple Myeloma. Cancers. 2013; 5: 430-461.
(5) FDA News Release Feb. 2015. Online verfügbar unter: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm435296.html. Letzter Zugriff am 20. Juni 2015.
(6) Malek NP et al. Neue Medikamente in der Onkologie. Internist 2014; 55: 359-366.
(7) Qiu T et al. Effects of treatment with histone deacetylase inhibitors in solid tumors: a review based on 30 clinical trials. Future Oncol 2013; 9: 255-269.
(8) Farydak US Prescribing Information; Stand Februar 2015. Online verfügbar unter: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/205353s000lbl.pdf. Letzter Zugriff am 29. Juni 2015.
(9) San-Miguel JF et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1195-1206.
(10) Novartis data on file.
(11) Richardson PG et al. PANORAMA 2: panobinostat in combination with bortezomibmand dexamethasone in patients with relapsed and bortezomib-refractory myeloma. Blood 2013; 122: 2331-2337.
(12) DGHO Leitlinie Multiples Myelom. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/multiples-myelom/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff am 20. Juni 2015.


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