16. Dezember 2019 CHMP-Empfehlung für Zulassungserweiterung von Apalutamid + ADT zur Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms

TITAN-Studie: mHSPC-Therapie mit Apalutamid
 
Die CHMP-Empfehlung beruht auf der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie TITAN, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde (1,2). Apalutamid verlängerte hier im Vergleich zu Placebo, jeweils in Kombination mit einer ADT, das mediane Gesamtüberleben (OS; co-primärer Endpunkt) bei einer Population aus einem breiten Spektrum von mHSPC-Patienten signifikant: Das Risiko zu versterben wurde um 33% reduziert (medianes OS in beiden Armen noch nicht erreicht [NR]; Hazard Ratio [HR] 0,67; 95% CI 0,51–0,89; p=0,005) (2). Die Zweijahres-Überlebensrate betrug nach einem medianen Follow-up von 22,7 Monaten im Verum-Arm 82,4%, im Placebo-Arm hingegen 73,5% (2).
 
Beim zweiten co-primären Endpunkt, dem radiographisch progressionsfreien Überleben (rPFS), ergab sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil von Apalutamid plus ADT gegenüber Placebo plus ADT: Das Risiko einen radiographischen Progress zu erleiden oder zu versterben war um 52% reduziert (Median NR vs. 22,1 Monate; HR=0,48; 95%-KI: 0,39-0,60; p<0,001) (2). Auch bei einigen weiteren, sekundären beziehungsweise exploratorischen Endpunkten war Apalutamid im Vergleich zu Placebo (je plus ADT) signifikant überlegen (2, 3).
 
Apalutamid zeigte ein günstiges Verträglichkeitsprofil: Die Nebenwirkungen in TITAN waren meist mild (Grad 1 und 2) und unterschieden sich in den beiden Behandlungsgruppen nicht wesentlich (2). Insgesamt traten Grad-3/4-Nebenwirkungen in beiden Studienarmen fast gleich häufig auf (42,2% vs. 40,8%) (2). Die häufigsten Nebenwirkungen mit einem Schweregrad 3 oder höher, die unter Apalutamid/ADT häufiger auftraten als unter Placebo/ADT, waren meist gut handhabbare Hautausschläge (6,3% vs. 0,6%), wohingegen Hypertonien unter Placebo/ADT häufiger auftraten als unter Apalutamid/ADT (Apalutamid: 8,4% vs. Placebo: 9,1%). Die Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen lag im Apalutamid-Arm bei 8,0% beziehungsweise 5,3% im Placebo-Arm (je plus ADT) (2).
 
Unmet Need beim mHSPC
 
Für die Therapie des mHSPC gibt es zwar bereits seit einiger Zeit Optionen, beispielsweise Abirateron plus Prednison/Prednisolon (Abirateron/P) in Kombination mit einer ADT – dessen Zulassung gilt jedoch ausschließlich für das neu diagnostizierte mHSPC mit hohem Risiko* (4). Nach der entsprechenden Zulassung können von Apalutamid hingegen mHSPC-Patienten unabhängig von der Vortherapie, dem Progressionsrisiko und der Metastasenlast profitieren, d.h. eine Stratifizierung hinsichtlich Diagnosezeitpunkt und Vorliegen von Hochrisiko-Kriterien, wie für den zulassungskonformen Einsatz von Abirateron/P im mHSPC erforderlich, wird für eine zulassungskonforme Anwendung von Apalutamid nicht erforderlich sein (2).
 
Zulassungsstatus Apalutamid
 
Apalutamid ist seit Januar 2019 für die Therapie des nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (nm-CRPC, M0CRPC) mit hohem Metastasierungsrisiko (Verdopplungszeit prostataspezifisches Antigen höchstens 10 Monate) zugelassen (5).
 
#Apalutamid ist in der EU bislang nicht zur Behandlung des mHSPC zugelassen.

* Vorliegen von mindestens 2 der 3 folgenden Kriterien: Gleason-Score mindestens 8, mindestens 3 Knochenläsionen, mindestens 1 Viszeralmetastase (Definition Hochrisiko gemäß Zulassungsstudie LATITUDE) (6)