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Medizin

15. März 2017 Chemotherapiefreie Behandlung der APL mit niedrigem/intermediärem Risiko ist Standard

In der APL0406-Studie war die Therapie mit all-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid (ATO, Trisenox®) bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) mit Standardrisiko einer Therapie mit ATRA und einer anthrazyklinbasierten Chemotherapie deutlich überlegen (1,2,6). Inzwischen wurde die Zulassung für Trisenox® deswegen auf die Erstlinientherapie der APL mit Standardrisiko erweitert (3). Andere Studien bestätigen direkt oder indirekt das chemotherapiefreie Regime als aktuellen Standard, wie Experten anlässlich des Internationalen Symposiums Acute Leukemias XVI in München diskutierten.
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Aktuelle Auswertungen der italienisch-deutschen Phase-III-Studie APL0406 zeigen, dass der Vorteil der chemotherapiefreien Behandlung der Standardrisiko-APL gegenüber der Kombination ATRA plus Chemotherapie immer weiter wächst, wie Prof. Francesco Lo-Coco von der Tor-Vergata-Universität in Rom in München berichtete. Nach einer Beobachtungszeit von median 34,3 Monaten hatten alle 77 Patienten bei Therapie mit dem ATRA-ATO –Regime (4) eine Komplettremission erreicht (100%), mit Standardregime nach dem AIDA2000-Protokoll (5) 95%. Die Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) über zwei Jahre lag bei chemotherapiefreier Behandlung bei 97%, im ATRA-Chemotherapie-Arm bei 86%. Damit war der primäre Endpunkt der Studie, die Nichtunterlegenheit des chemotherapiefreien Regimes erreicht (p< 0,001). Es zeigte sich darüber hinaus aber auch eine signifikante Überlegenheit (p=0,02). Bereits zu diesem Zeitpunkt war die Therapie mit ATRA plus ATO auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) überlegen (p=0,02).

Überlebensvorteil nimmt weiter zu

Der Unterschied im EFS und OS hatte sich nach einer medianen Beobachtungszeit von 53 Monaten weiter zugunsten ATRA-ATO vergrößert mit einer EFS-Rate in der Intention-to-treat-Population von 96% gegenüber 81% im AIDA-Arm (p = 0,003) und OS-Raten in den beiden Gruppen von 99% gegenüber 88% (p = 0,006) (6). Die Auswertung einer ab Januar 2010 auf insgesamt 266 behandelte Patienten erweiterten Studienpopulation ergab nach 40,6 Monaten medianer Beobachtungszeit einen noch ausgeprägteren Vorteil für das chemotherapiefreie Regime mit einer EFS-Rate von 97,3% gegenüber 80% (p<0,001) und einer OS-Rate von 99,2% gegenüber 92,6% im Vergleichsarm (p=0,0073) (2).

Starke antileukämische Wirkung bei guter Sicherheit

Im ATRA-ATO-Arm traten nach Remission insgesamt zwei Rezidive und ein Todesfall aufgrund einer H1N1-Pneumonie auf. Dagegen mussten im ATRA-Chemotherapie-Arm zwei molekulare Resistenzen nach dem dritten Konsolidierungszyklus, 15 Rezidive und fünf Todesfälle in Komplettremission festgestellt werden (2). „Das chemotherapiefreie Regime ist der potentere Ansatz“, betonte Prof. Lo-Coco in München. „Die Ergebnisse demonstrieren, dass so die leukämischen Stammzellen wirklich eliminiert werden können.“

Wie Prof. Hugues de Thé vom Universitätshospital St. Louis in Paris erläuterte, bewirken sowohl ATRA als auch ATO über verschiedene Mechanismen synergistisch eine Degradation des PML/RARα-Fusionsproteins und führen so zu einem raschen Ansprechen der APL auf die Therapie. Arsentrioxid scheint darüber hinaus aber auch über die Aktivierung des p53-Seneszenzprogramms Leukämiezellen ebenso wie prämaligne Klone zu eradizieren und so Rezidive zu verhindern.

Das Nutzen-Risikoprofil der ATRA-ATO -Kombination ist insgesamt günstig. Das chemotherapiefreie Regime ging in der APL0406-Studie mit signifikant weniger über 15 Tage dauernden Thrombozytopenien oder Neutropenien des Grads 3 oder 4 einher, so Prof. Lo-Coco. Häufiger als im Vergleichsarm kam es dagegen zu einem Transaminasenanstieg (44% gegenüber 3% unter dem AIDA-Regime) und zu einer QTc-Zeit-Verlängerung (11% vs. 0,7%) (2). Dies war laut Lo-Coco aber im Verlauf der Konsolidierung reversibel. Im Chemotherapie-Arm waren Störungen der Herzfunktion und gastrointestinale Nebenwirkungen häufiger als im ATRA-ATO-Arm.

Bestätigung durch andere Studien

Die parallel zur APL0406 durchgeführte Studie APL2005 hat mit einer Intensivierung der Chemotherapie das Überleben der Patienten mit APL nicht verbessern können, wie Prof. Dr. Eva Lengfelder von der Universität Mannheim berichtete. Verglichen worden war das AMLCG-Protokoll mit einer doppelten Induktion mit Hochdosis-Cytarabin und dreijähriger chemotherapiehaltiger Erhaltungstherapie zusätzlich zu ATRA mit dem risikoadaptierten spanischen LAP99-Protokoll (7). Nach den in München erstmals vorgestellten Ergebnissen zeigte sich nach median sechs Jahren Beobachtungszeit weder bezüglich der OS-Rate (75% gegenüber 78% im LAP99-Arm; p = 0,92), noch der EFS- (p=0,92) oder PFS-Rate (p=0,28) ein Vorteil für die intensivierte Therapie. Das intensivierte Schema ging aber mit mehr Infektionen des Grads 3 und höher einher (7). Auch im Chemotherapie-Arm der APL0406-Studie hatten zwei Patienten therapieabhängig myeloische Neoplasien entwickelt (2). Lengfelder stellte fest, dass die APL2005-Studie wegen der nicht weiter verbesserten Wirksamkeit und der hohen Toxizität der Chemotherapieregime indirekt die Gabe von ATRA plus ATO in der Primärtherapie der APL mit Standardrisiko unterstützt, da diese zu einem besseren Outcome führt.

Direkte Unterstützung für ATRA plus ATO in dieser Indikation lieferte die britische NCRI AML17-Studie, wie Prof. Nigel Russell von der Universitätsklinik in Nottingham berichtete. Ein gegenüber der APL0406-Studie modifiziertes Therapieschema mit ATRA plus ATO war einer Therapie mit ATRA plus Idarubicin nach dem AIDA-Protokoll bei Patienten mit APL aller Risikogruppen bei einer medianen Beobachtungszeit von 53,4 Monaten im EFS (93% vs. 79%; p=0,007), hämatologischen RFS (97% vs. 87%; p = 0,02) und molekularen RFS (98% vs. 77%; p<0,0001) überlegen (8). Der Unterschied in den OS-Raten blieb mit 93% gegenüber 87% unterhalb der Signifikanzgrenze. In der Studie wurden die Rezidive durch ein engmaschiges Monitoring früh entdeckt und mit ATO in fast allen Fällen erfolgreich behandelt, erklärte Russell die auch im Kontrollarm günstigen OS-Raten.
 

Quelle: Teva

Literatur:

(1) Lo-Coco F et al. N Engl J Med. 2013; 369: 111-21.
(2) Platzbecker U et al. J Clin Oncol 2017; 35: 605-12.
(3) Fachinformation Trisenox®, Stand November 2016.
(4) Estey E et al. Blood. 2006; 107: 3469-73.
(5) Lo-Coco F et al. Blood 2010. 116: 3171-9.
(6) Lo-Coco F et al. N Engl J Med. 2016; 374:1197-8.
(7) Lengfelder E et al. Ann Hematol 2017; 96 (Suppl. 1): S29.
(8) Burnett AK et al. Lancet Oncol 2015; 16: 1295-1305.


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