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Medizin

17. Februar 2020 ccRCC: Wachstumshemmung im Modell gelungen

Forscher am MDC haben die Stammzellen entdeckt, die für die häufigste Art Nierenkrebs verantwortlich sind. Das Team von Prof. Walter Birchmeier hat zudem einen Weg gefunden, das Wachstum dieser Tumoren in 3 Modellen der Erkrankung zu blockieren.
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Krebszellen sind nicht alle gleich. Tumoren enthalten gefährliche Krebsstammzellen, die Metastasen erzeugen und die Erkrankung erneut hervorbringen können, wenn sie der Behandlung entgehen. Das macht sie zu einem wesentlichen Angriffspunkt von Therapien – wenn Wissenschaftler sie isolieren und ihre Schwächen erforschen können. Doch die Zellen sind meistens so selten, dass sie für viele Krebsarten noch gar nicht gefunden wurden.

Für ccRCC verantwortliche Stammzellen identifiziert

Gemeinsam mit der Abteilung für Urologie der Charité hat Birchmeiers Arbeitsgruppe am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) nun Krebsstammzellen entdeckt, die für die häufigste Form Nierenkrebs verantwortlich sind, das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC).
In einer berlinweiten Zusammenarbeit haben die Forsche eine Schwachstelle gefunden. Die Zellen sind von 2 wesentlichen biochemischen Signalen abhängig. Beide zu blockieren, hat in mehreren Labormodellen der Erkrankung das Tumorwachstum aufgehalten, was eine vielversprechende Herangehensweise an die Behandlung menschlicher Patienten nahelegt. Die Ergebnisse zeigen außerdem, dass Mäuse in der medizinischen Forschung weiterhin wichtig bleiben. Die Studie erscheint in der aktuellen Ausgabe von „Nature Communications“.

2 biochemische Schwachstellen

Für das Projekt war es zentral, die ccRCC-Krebsstammzellen zu identifizieren. Dr. Annika Fendler, Postdoktorandin in der Birchmeier-Gruppe und Mitglied der Abteilung für Urologie der Charité, ist Erstautorin der Veröffentlichung. Sie identifizierte 3 Proteine auf den Zelloberflächen, was ermöglichte, sie zu markieren und dann zu isolieren. Das wiederum erlaubte es Dr. Hans-Peter Rahn, die Zellen mit Hilfe von Fluoreszenz-aktivierter Zellsortierung (FACS) zu isolieren. Das Forschungsteam fand heraus, dass Krebsstammzellen nur etwa 2% der Gesamtheit der Zellen in menschlichen Tumoren ausmachen.
„Unsere Analyse dieser Zellen zeigt, dass sie von Signalen abhängen, die durch 2 biochemische Netzwerke namens WNT und NOTCH übertragen werden“, sagt Fendler. Weil bekannt war, dass diese Netzwerke bei anderen Krebsarten eine Rolle spielen, hatte die Arbeitsgruppe bereits Wege gefunden, sie zu unterbrechen. Gemeinsam mit dem FMP, einem Partnerinstitut auf dem Campus, hatten sie bereits einen wirksamen Inhibitor für WNT-Signale entwickelt.
Die Rolle von WNT und NOTCH in den Stammzellen der Nierentumoren war zuvor nicht vermutet worden. Denn Mutationen in diesen Netzwerken werden bei der Erkrankung nur selten gefunden. Beide Signale stehen jedoch in Verbindung mit dem  Tumorsuppressor-Gen VHL, das wiederum in einem engen Zusammenhang mit dem Nierenkrebs steht. Die neuen Ergebnisse legen nahe, dass man die Krebsstammzellen und damit die aggressivsten Teile des Tumors angreifen kann, indem man WNT, NOTCH oder beide Signale blockiert.

Das Versprechen verschiedenartiger Modellsysteme

Erste Tests der neuen Inhibitoren waren vielversprechend. „Bemerkenswerterweise haben Dreiviertel der von Patienten stammenden Zellkulturen auf wenigstens eine Inhibitorenart angesprochen. 50% dieser Kulturen wurde besonders durch die Kombination beider Inhibitoren blockiert“, sagt Birchmeier.
Hier jedoch stieß die Arbeitsgruppe auf die größte Herausforderung der Krebsforschung: „Was wir im Labor herausfinden, ist normalerweise nur sehr schwer übertragbar auf den realen Lebenskontext der Patienten“, sagt Birchmeier. „Reguläre Zelllinien-Kulturen und Tiermodelle, die man aus anderen Laboren erhält, werden der Komplexität einer Erkrankung in einem menschlichen Körper nicht gerecht.“ Die Lösung besteht darin, andere Labormodelle zu entwickeln, die der menschlichen Erkrankung ähnlicher sind.
In dem aktuellen Projekt hat EPO Mäusen mit Tumoren einzeln und in Kombinationen WNT- und NOTCH-Inhibitoren injiziert und beobachtet, was passiert. Die wirkungsvollste Vorgehensweise bestand darin, beide Signale zu blockieren. Die Frage jedoch war: Würde dies genauso gut bei Menschen funktionieren?

Mini-Tumoren aus dem Labor

Forscher haben in den letzten Jahren damit begonnen, aus den Zellen von Patienten Organoide herzustellen: Miniaturversionen von Organen, die viele Zelltypen enthalten. Sie bestehen zwar aus menschlichem Geweben, können aber ohne die ethischen Probleme genutzt werden, die entstehen, wenn man Mittel an Patienten testet. Solche Organoide sind bereits für gesunde Nieren gezüchtet worden, ebenso für diverse weitere Organe und für Tumoren wie Darmkrebs.

Unterschiedliche Modelle, ähnliche Ergebnisse

„Das wichtigste Ergebnis der Studie“, sagt Birchmeier, „besteht darin, dass wir die wesentlichen Rollen der WNT- und NOTCH-Signalsysteme bei ccRCC identifiziert haben und dass wir zeigen, dass ihre Blockierung Einfluss auf die Tumoren hat.“ Die Ergebnisse aus den Modellsystemen unterscheiden sich leicht – ein Umstand, der noch untersucht werden muss. Mäuse werden also zurzeit weiterhin gebraucht.
Derweil bietet diese Forschung neue Versuchssysteme für Wissenschaftler, die die Erkrankung erforschen.

Quelle: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft


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