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Medizin

12. Februar 2020 CAR-T-Zell-Therapie: Funktionsmechanismus, Chancen und Herausforderungen

„T-Zellen sind sehr potente Zellen, es sind Killerzellen“, so Dr. Melita Irving, Lausanne, Schweiz. Deshalb ist es wichtig, dass es strenge Regulationsmechanismen gibt, um sie „an“ und „aus“ zu schalten. Irving erläuterte auf einem internationalen Media-Event die Wirkweise von CAR-T-Zell-Therapien und Prof. Dr. Michele Cavo, Bologna, Italien, stellte klinische Erfahrungen, Herausforderungen und Outcomes vor.
Um T-Zellen zu aktivieren, gibt es neben dem ersten Signal über TCR/CD3ζ weitere ko-stimulatorische Rezeptoren, z.B. CD28 und 4-1BB. Binden diese Rezeptoren ihre Liganden, z.B. B7-Moleküle, die von dendritischen Zellen exprimiert werden, ist dies das zweite Signal für die T-Zell-Aktivierung und führt zu einer längeren Aufrechterhaltung der Funktionsfähigkeit der T-Zelle. Um aber z.B. Autoimmunität zu verhindern, gibt es Kontrollmechanismen z.B. über die Checkpoint-Rezeptoren PD-1 und CTLA-4. Exprimiert jedoch die Tumorzelle den Liganden PD-L1 und bindet an den PD-1-Rezeptor der T-Zelle, bremst dies die T-Zelle und unterdrückt ihre Funktion, sodass die Tumorzelle nicht mehr angegriffen wird. T-Zellen spielen also eine wichtige Rolle bei der Tumorkontrolle.

Retrospektive Studien der häufigsten soliden Tumoren haben eine Korrelation zwischen dem Vorkommen intratumoraler T-Zellen (TILs: tumorinfiltrierenden Lymphozyten) und dem progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) der Patienten gezeigt. Bei der TIL-Therapie wird eine Tumorbiospie kultiviert, die enthaltenen tumorspezifischen T-Zellen expandiert und dem Patienten re-infundiert. Nach einer TIL-Transfusion erreichten bis zu 20% der Melanom-Patienten eine komplette Remission (1). Eine weitere Immuntherapie ist die Immun-Checkpoint-Blockade mit Anti-PD-1/PD-L1-/CTLA-4-Antikörpern, auf die 20-30% der Krebspatienten ansprechen. 1989 entwickelten Eshhar und Kollegen das Konzept der chimären Antigen-Rezeptoren (CAR) auf T-Zellen.

CAR-T-Zell-Therapie
Bei CARs der ersten Generation ist das extrazelluläre sog. single-chain variable fragment (scFv), das spezifisch ein Oberflächenprotein des Tumors bindet, über einen Spacer/Linker und die Transmembran-Domäne an das intrazelluläre CD3ζ gebunden, das das erste Signal der T-Zell-Aktivierung vermittelt. Bei CARs der zweiten Generation enthält die intrazelluläre Domäne neben CD3ζ entweder CD28 oder 4-1BB für das zweite Signal der T-Zell-Aktivierung, bei CARs der dritten Generation beide ko-stimulatorischen Domänen. CAR-T-Zellen der vierten Generation exprimieren neben dem CAR zusätzliche Moleküle oder Rezeptoren, um die T-Zell-Funktion zu verstärken und/oder das Tumormicroenvironment (TME) zu re-programmieren. CAR-T-Zellen, die gegen CD19, ein Oberflächenprotein, das von B-Zellen exprimiert wird, gerichtet sind, führen zu Ansprechraten von ca. 80% bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-ALL und Lymphomen. Für den Einsatz von CAR-T-Zellen bei soliden Tumoren gibt es einige Herausforderungen. CAR-T-Zellen müssen nach der Re-Infusion in den Tumor gelangen, also die Endothelbarriere überwinden. Im Tumor angekommen, müssen sie in dem sauren, hypoxischen TME bestehen können. Tumoren sind hochproliferativ und haben eine hohe Metabolismusrate, wodurch die CAR-T-Zellen mit den Tumorzellen um Glucose und Aminosäuren konkurrieren müssen und toxischen Tumormetaboliten ausgesetzt sind. Außerdem findet man bei soliden Tumoren schwieriger ein Antigen, gegen das der CAR gerichtet sein soll, welches ausschließlich von Tumorzellen und nicht von gesundem Gewebe exprimiert wird. Es gibt spannende Ansätze, um CAR-T-Zell-Therapien zu verbessern: Kombinationstherapien mit gering dosierter Radiotherapie und mit bestimmten Arten von Chemotherapie, um die T-Zell-Funktion in Tumoren zu fördern; Optimierung der Kultur- und Expansionsbedingungen von CAR-T-Zellen vor der Re-Infusion; Entwicklung von Sicherheitsmechanismen, um toxische CAR-T-Zellen im Körper des Patienten im Notfall funktionsunfähig zu machen, z.B. mit Medikamenten, Antikörpern oder sog. STOP-CARs, bei denen es sich um ein chemisch trennbares Heterodimer (chemically disruptable heterodimer, CDH) handelt (2). Die T-Zellen exprimieren neben einer sog. recognition chain, welche die extrazelluläre Antigenbindestelle und intrazellulär neben der ko-stimulatorischen Domäne CD28 ein Protein (A) enthält, eine sog. signaling chain, die neben der T-Zell-Aktivierungsdomäne CD3ζ ein Protein (B) mit einer hohen Bindungsaffinität zu dem Protein der recognition chain besitzt. Nur wenn Protein B an Protein A bindet, kann die T-Zelle durch Kontakt zum Tumorantigen aktiviert werden. Will man z.B. wegen aufgetretener Nebenwirkungen die CAR-T-Zellen vorübergehend ausschalten, kann man ein smal molecule drug verabreichen, das eine höhere Affinität zu Protein B hat und somit die Bindung an Protein A verhindert, erklärte Irving, die an der Entwicklung solcher STOP-CARs beteiligt ist.   

Anti-BCMA-CAR-T-Zellen beim MM
Für Patienten mit multiplem Myelom (MM) werden neue Behandlungsmethoden dringend benötigt, da trotz aller Fortschritte fast alle Patienten früher oder später Resistenzen gegen die bestehenden Behandlungen entwickeln und schließlich rezidivieren, meinte Cavo. Als mögliche Targets für eine CAR-T-Zell-Therapie kommen folgende Oberflächen-Antigene auf klonalen Plasmazellen in Frage: kappa light chain, CD138, CD38, SLAMF-7 und BCMA. Die größte klinische Erfahrung gibt es laut Cavo bisher mit Anti-BCMA-CAR-T-Zellen. BCMA (B-cell maturation antigen) wird von Myeolmzellen stärker exprimiert als von normalen Plasmazellen und fördert das Myelomzellwachstum, die Chemoresistenz und die Immunsuppression in der Knochenmark-Mikroumgebung. Außerdem nimmt die BCMA-Expression zu, wenn sich die Erkrankung von einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) zu einem fortgeschrittenen Myelom weiterentwickelt. In Studien erzielten Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Therapien bei stark vorbehandelten Patienten mit refraktärem/rezidiviertem MM hohe Raten an kompletten Remissionen (40-70%) und MRD-Negativität. Das PFS dieser Patienten war verlängert, jedoch ohne Plateau in der PFS-Kurve, auch bei MRD-negativen Patienten. Typische Nebenwirkungen einer CAR-T-Zell-Therapie sind das cytokine release syndrome (CRS) und das immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). Das CRS wird durch aktivierte T-Zellen ausgelöst, die eine große Menge inflammatorischer Zytokine, v.a. Interleukin-6 (IL-6), ausschütten. Es tritt meist in den ersten paar Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen auf und kann mit dem Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab behandelt werden. ICANS kann mit Kortikosteroiden behandelt werden.

Fazit
Die CAR-T-Zell-Therapie hat sich zu einer potenziellen Therapieoption für hämatologische Tumoren entwickelt. Für den Einsatz bei soliden Tumoren bleiben noch wichtige Hürden zu überwinden.

Celgene hat mehrere CAR-T-Zell-Therapien in der Pipeline, die in Studien untersucht werden:
r/r MM: Anti-BCMA-CAR-T-Zellen: bb2121 (z.B. NCT03651128), bb21217 (NCT03274219) und JCARH125 (NCT03430011)
r/r B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom: Anti-CD19-CAR-T-Zellen Lisocabtagen Maraleucel/JCAR017 (z.B. NCT03575351)
CLL: Anti-CD19-CAR-T-Zellen Lisocabtagen Maraleucel/JCAR017 (NCT03331198)

um

Quelle: International CAR T Media Event „Breakthrough therapies in the fight against cancer. A deep-dive into the world of CAR T cell therapies”, 05.07.2019, Lausanne, Schweiz; Veranstalter: Celgene

Literatur:

(1) Rosenberg et al. Clin Cancer Res 2011;17(13):4550-7.
(2) Giordano-Attianese G et al. Nat Biotechnol 2020; doi: 10.1038/s41587-019-0403-9.


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